Introduzione

Anemia di Fanconi

L'anemia di Fanconi è una grave forma di anemia ereditaria, descritta per la prima volta nel 1927 dal pediatra svizzero Guido Fanconi, da cui prende il nome.

È caratterizzata dalla progressiva insufficienza funzionale del midollo osseo (tessuto spugnoso che si trova nelle grandi ossa del corpo), da malformazioni presenti alla nascita (congenite) e da un’elevata predisposizione a sviluppare leucemie (tumori del sangue) e diversi tipi di tumori, in particolare del capo, del collo e dell’apparato genitale.

L'anemia di Fanconi è una malattia rara presente in tutti i gruppi etnici. Può colpire entrambi i sessi, ma presenta una lieve predominanza nel sesso maschile. Il numero di nuovi casi (incidenza) è pari ad uno ogni 136.000 nati.

Le aspettative di vita delle persone malate di anemia di Fanconi sono ridotte rispetto al resto della popolazione. La sopravvivenza media si aggira intorno ai 20-30 anni, ma esistono casi di persone che sono riuscite a raggiungere i 50 anni d'età.

Sintomi

I disturbi (sintomi) causati dall’anemia di Fanconi sono vari e possono essere presenti alla nascita o svilupparsi gradualmente. Nella maggior parte dei casi si manifestano durante l’infanzia. Raramente la malattia non causa disturbi (sintomi) fino all’età adulta.

Disturbi (sintomi) che aiutano ad accertare (diagnosticare) la malattia

  • anemia, si manifesta con una sensazione di stanchezza causata dal numero ridotto di globuli rossi che circolano nel sangue e, di conseguenza, da una mancata ossigenazione delle diverse parti del corpo. Può causare anche fiato corto, vertigini, mal di testa, freddo alle estremità (mani e piedi), pallore e dolore al petto
  • insufficienza funzionale del midollo osseo, dovuta ad una ridotta produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine da parte delle cellule staminali del midollo (cellule ematopoietiche).
    La scarsa produzione di globuli rossi, che trasportano l’ossigeno dai polmoni ai tessuti, provoca l’anemia. Nella maggioranza delle persone colpite dall’anemia di Fanconi, inoltre, i globuli rossi possono essere più grandi del normale (macrociti) e, pertanto, non funzionare correttamente.
    La diminuzione dei globuli bianchi, che difendono l’organismo dall’attacco di virus e batteri, espone ad un rischio elevato di contrarre infezioni di lunga durata e difficili da combattere.
    In alcuni casi, il midollo osseo produce globuli bianchi immaturi e privi delle normali capacità di funzionamento, denominati blasti. Il loro accumulo impedisce al midollo osseo di produrre una quantità sufficiente di cellule del sangue normali, causando, in alcuni casi, la leucemia mieloide acuta, una forma aggressiva di tumore del sangue.
    La carenza di piastrine, essenziali per la coagulazione del sangue, può causare sanguinamenti frequenti, ematomi, emorragie interne e comparsa sulla pelle di macchioline di colore rosso, o viola, dovute al sanguinamento di piccoli vasi sanguigni sottocutanei (petecchie)
  • malformazioni congenite, possono riguardare delle anomalie delle ossa (sviluppo incompleto, assenza del pollice e del radio, malformazione dell’anca, della colonna vertebrale, dell’arcata dentaria e delle costole); anomalie dell’occhio e dell’orecchio; difetti della pigmentazione cutanea come, ad esempio, presenza di macchie più scure o di zone prive di pigmentazione, vitiligine; anomalie dei reni (reni a “ferro di cavallo”); malformazioni cardiache (difetto del setto interventricolare)
  • problemi dello sviluppo, basso peso alla nascita, scarso appetito, statura sotto la media, ritardo mentale e disturbi dell’apprendimento
  • anomalie dell’apparato gastrointestinale, malformazioni dell’esofago, il canale che permette il passaggio del cibo dalla bocca allo stomaco; del duodeno, parte dell’intestino tenue dove passa il cibo durante la digestione; e ano-rettali

Disturbi (sintomi) che si manifestano con l’avanzare dell'età

  • sviluppo incompleto dei genitali e problemi di fertilità, negli uomini
  • ritardo della prima mestruazione (menarca), irregolarità del ciclo mestruale, menopausa precoce (in genere attorno i 30 anni) e difficoltà nel portare a termine la gravidanza, nelle donne

Cause

L'anemia di Fanconi è una malattia ereditaria causata dalle mutazioni dei geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA provocati dal normale funzionamento dell’organismo (processi metabolici) e da fattori ambientali come, ad esempio, i raggi ultravioletti. Fino ad oggi sono stati individuati 21 geni anomali, associati a circa il 95% dei casi di anemia di Fanconi.

La malattia si sviluppa quando si ereditano una copia del gene mutato dal padre ed una dalla madre. Se una persona, invece, eredita una copia mutata del gene ed una copia normale è definita portatore sano. Ciò significa che porta una copia del gene che provoca la malattia, compensata dalla copia sana, per cui non si ammala.
Ogni bambino concepito da due genitori entrambi portatori sani dell’anemia di Fanconi ha:

  • 1 probabilità su 4 (pari al 25%) di ricevere una copia del gene anomalo da entrambi i genitori, e, quindi, di essere malato
  • 2 probabilità su 4 (pari al 50%) di ereditare una copia del gene mutato da un genitore e una copia del gene normale dall’altro genitore, e, quindi, di diventare un portatore sano
  • 1 probabilità su 4 (pari al 25%) di ricevere entrambe le copie normali del gene dai genitori, e, quindi, di essere sano

Il bambino con un solo genitore portatore dell’anemia di Fanconi non sviluppa la malattia, ma ha una possibilità del 50% di diventare un portatore sano e di trasmettere il gene mutato ai suoi figli. In altre parole, il bambino proveniente da una famiglia in cui è presente la malattia (storia familiare di anemia di Fanconi) è a rischio di ereditarla. La probabilità è moderata se ha una storia familiare di malattia da parte di un solo genitore, è alta se ha una storia familiare di malattia da parte di entrambi i genitori.

Una piccola percentuale di casi (meno dell’1%) è dovuta ad un gene localizzato sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali (l'altro è il cromosoma Y). In questo caso la malattia è legata al sesso ed è trasmessa dalla madre ai soli figli maschi. Nei maschi, che hanno un solo cromosoma X, quello ereditato dalla madre, è sufficiente una sola copia del gene mutato per sviluppare l’anemia di Fanconi. Nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, uno ricevuto dal padre e l’altro dalla madre è, invece, necessario ereditare due copie del gene anomalo (una da entrambi i genitori) perché si manifesti la malattia. Poiché è altamente improbabile che ciò avvenga, le femmine diventano portatrici sane.

Ogni figlio maschio concepito da una madre portatrice di una mutazione legata al cromosoma X ha:

  • 1 probabilità su 2 (il 50%) di essere malato

Ogni figlia femmina concepita da una madre portatrice di una mutazione legata al cromosoma X ha:

  • 1 probabilità su 2 (il 50%) di ereditare il gene mutato, e, quindi, di diventare portatrice sana

Il padre non potrà mai tramandare la malattia ai figli maschi, che ereditano da lui solo il cromosoma Y, ma potrà trasmettere il gene anomalo alle figlie femmine, che diverranno portatrici sane.

Esistono, poi, casi sporadici di anemia di Fanconi provocati da una mutazione spontanea, avvenuta durante il concepimento, detta mutazione de novo poichè non ereditata dai genitori.

Diagnosi

Non è semplice riconoscere l'anemia di Fanconi perché si tratta di una malattia rara caratterizzata da disturbi (sintomi) molto vari e comuni ad altre malattie. Il suo accertamento (diagnosi) si basa sulla storia familiare, sull'osservazione dei sintomi e sull'esecuzione di specifici esami di laboratorio.

Nella maggior parte dei casi, l'anemia di Fanconi è accertata (diagnosticata) in età compresa tra i 2 e i 15 anni. A causa della variabilità dei disturbi che causa, inoltre, non sono rari casi di diagnosi errata o tardiva.

Per accertare (diagnosticare) la malattia è necessario il contributo di diversi specialisti:

  • genetista, medico specializzato nello studio dei geni e delle modalità di trasmissione dai genitori ai figli
  • ostetrico, assiste la donna durante la gravidanza. Può rilevare la presenza di difetti congeniti nel bambino prima che nasca
  • pediatra, medico specializzato nella cura e nella prevenzione delle malattie dell’infanzia e dell’adolescenza
  • ematologo, medico specializzato nelle malattie del sangue, può individuare le anomalie caratteristiche della malattia

Esami di laboratorio

L'esame delle rotture, o delle fragilità, dei cromosomi (lunghe catene di geni), è il test comunemente utilizzato per accertare (diagnosticare) l'anemia di Fanconi, anche prima della nascita (diagnosi prenatale). Si tratta di un’analisi sofisticata e delicata, eseguita solo in laboratori specializzati, che verifica se, in presenza di determinate sostanze chimiche, i cromosomi vanno incontro a rottura. Il test è effettuato prelevando una piccola quantità di sangue dal braccio o, in casi particolari, prelevando delle cellule dalla pelle (biopsie cutanee) per analizzarle al microscopio. Se l’esame delle rotture cromosomiche è positivo, deve essere effettuato un test genetico per la diagnosi molecolare. Ciò consente d’identificare la mutazione genetica che ha provocato lo sviluppo della malattia.

La citometria a flusso è un test di laboratorio che permette di osservare l'influenza esercitata da sostanze chimiche sulle cellule. Per questo esame si utilizzano cellule prelevate dalla pelle o dal sangue.

Accertamento prima della nascita (diagnosi prenatale)

Le donne con una storia familiare di anemia di Fanconi, durante la gravidanza devono sottoporsi alla diagnosi prenatale per individuare eventuali anomalie genetiche nel feto.
Gli esami utilizzati per la diagnosi prenatale sono:

  • amniocentesi, può essere effettuata dalla quindicesima alla diciottesima settimana di gravidanza. Consiste nel prelievo di un campione di liquido del sacco che circonda il feto (sacco amniotico) attraverso un ago sottile inserito nell'addome materno sotto guida ecografica
  • prelievo dei villi coriali (villocentesi), è eseguito tra la decima e la dodicesima settimana di gravidanza. Prevede l’estrazione, sotto controllo ecografico, di un frammento del tessuto della placenta (l’organo temporaneo che mette in comunicazione il feto e la madre). Il prelievo può essere effettuato introducendo un lungo ago nell’addome della mamma o per via transcervicale, mediante un tubicino sottile che viene fatto passare attraverso la vagina e il collo dell’utero fino alla placenta

Il campione prelevato con l'amniocentesi o la villocentesi è successivamente analizzato in laboratorio per verificare la presenza, nelle cellule fetali, di geni mutati associati all'anemia di Fanconi.

Diagnosi alla nascita

Tre neonati su quattro colpiti dall’anemia di Fanconi, al momento della nascita presentano una, o più, malformazioni congenite. In caso di evidenti difetti alla nascita, il medico può raccomandare l’esecuzione di un test genetico.

Dall’infanzia alle età successive

Alcune persone con l’anemia di Fanconi non mostrano anomalie alla nascita. In questo caso l'accertamento (diagnosi) della malattia è ritardato fino al momento in cui si manifesta la perdita di funzionalità del midollo osseo o si sviluppa una forma tumorale. In genere, ciò avviene entro il primo decennio di vita.

I segni dell'insufficienza midollare, di solito, compaiono tra i 3 e i 12 anni, ma il 10% circa dei casi non è diagnosticato fino ai 16 anni.

L’insufficienza del midollo osseo può essere un segnale dell’anemia aplastica, di cui si distinguono due forme: una ereditaria, come l’anemia di Fanconi, e l’altra acquisita dopo la nascita in seguito all’esposizione a sostanze chimiche, radiazioni o farmaci.

L'accertamento (diagnosi) dell'anemia aplastica si basa su:

  • storia medica e familiare, accompagnata dall'osservazione dei disturbi (sintomi) nel corso della visita medica
  • emocromo completo (o esame emocromocitometrico), per controllare il numero, la dimensione e lo stato dei globuli rossi e delle altre cellule del sangue (globuli bianchi e piastrine)
  • conta dei reticolociti, che prevede il conteggio dei nuovi globuli rossi (reticolociti) presenti nel sangue, per valutare se la loro produzione da parte del midollo avvenga ad un ritmo regolare
  • analisi del midollo osseo, per verificare se produca una quantità adeguata di cellule del sangue. L’esame è effettuato su un campione di midollo osseo liquido (aspirato) e solido (prelevato mediante biopsia) estratto, in genere, dalle ossa del bacino

Se è diagnosticata l'anemia aplastica, il medico potrebbe chiedere ulteriori accertamenti che prevedano l'esecuzione di un test genetico, in caso di sospetta anemia di Fanconi.

Terapia

La cura (terapia) dell’anemia di Fanconi dipende dall’età della persona che ne è colpita e dal grado di severità dell’insufficienza midollare.

Si distinguono due tipi di terapia. Una sintomatica (terapia di supporto) che consiste nella riduzione dei disturbi (sintomi). L'altra, rivolta al trattamento dell'anemia (terapia attiva), consiste nel sostituire le cellule danneggiate del midollo osseo con cellule sane in grado di produrre le cellule del sangue.

Terapia di supporto

Se il midollo osseo è ancora in grado di produrre un numero sufficiente di cellule del sangue, il medico, per controllare nel tempo l’andamento della malattia, prescrive controlli frequenti dell'emocromo (ogni 3-4 mesi), accompagnati da analisi annuali del midollo osseo. Per la diagnosi precoce delle forme tumorali più comuni (ad esempio le leucemie) della malattia potrebbe, inoltre, richiedere controlli periodici. Nel caso in cui il numero delle cellule del sangue dovesse precipitare e mantenersi basso, il medico potrebbe prescrivere l'uso di antibiotici (in caso di infezioni) e trasfusioni di sangue per ripristinare una quantità sufficiente di cellule del sangue. L’uso prolungato di trasfusioni potrebbe, però, compromettere il risultato di altre cure.

La terapia a lungo termine comprende:

  • trapianto di cellule staminali
    È la forma di cura che offre maggiori opportunità di guarigione. Il trapianto prevede la sostituzione delle cellule staminali danneggiate con cellule sane, prelevate dal midollo osseo, dal sangue del cordone ombelicale o dal sangue circolante di un donatore compatibile. Le cellule staminali prelevate dal donatore vengono infuse nel corpo della persona malata (ricevente) per via endovenosa, tramite flebo. Una volta iniettate, le cellule staminali raggiungono il midollo osseo e cominciano a produrre nuove cellule del sangue. Se il trapianto ha avuto buon esito, il midollo riuscirà a produrre un numero sufficiente di tutti e tre i tipi di cellule del sangue.
    Le maggiori probabilità di successo del trapianto si registrano nei bambini e nelle persone molto giovani in presenza delle seguenti condizioni:
    • assenza di altre gravi malattie
    • disponibilità di un donatore compatibile (preferibilmente un fratello o una sorella)
    Il trapianto di cellule staminali, anche se ha successo, non riduce il rischio di sviluppare alcuni tipi di tumore del sangue e diverse forme di tumori solidi. Pertanto, anche dopo il trapianto, è necessaria una stretta sorveglianza oncologica, per poter scoprire prima possibile (precocemente) i tumori più frequentemente associati alla malattia
  • terapia a base di androgeni
    Prima del perfezionamento delle procedure di trapianto, la cura (terapia) con gli ormoni androgeni rappresentava la terapia di prima scelta per l'anemia di Fanconi.
    Gli androgeni, infatti, sono ormoni sessuali maschili in grado di stimolare la produzione di cellule del sangue per prolungati periodi di tempo. La somministrazione di questi ormoni permette di aumentare i livelli di globuli rossi e di piastrine, ma non riesce a produrre gli stessi risultati sul numero dei globuli bianchi. Gli effetti positivi della terapia tendono a scomparire non appena la terapia viene sospesa ed è, quindi, necessario sottoporsi a continui cicli di trattamento che, a lungo andare, risultano sempre meno efficaci. La cura a base di androgeni può comportare gravi effetti indesiderati (effetti collaterali), soprattutto a carico del fegato, e non previene lo sviluppo della leucemia (un tipo di tumore del sangue)
  • fattori di crescita sintetici
    I fattori di crescita sono sostanze prodotte naturalmente dall'organismo, in grado di stimolare la produzione delle cellule del sangue. L’uso dei fattori di crescita sintetici, prodotti in laboratorio, in molti casi ha permesso di aumentare temporaneamente le quantità dei globuli rossi e dei globuli bianchi. L'efficacia e gli effetti a lungo termine del trattamento sono, comunque, ancora sotto osservazione
  • terapia genica
    Prevede la sostituzione dei geni anomali con copie sane degli stessi geni. I risultati ottenuti finora sono promettenti, ma gli studi sono ancora in fase sperimentale
  • chirurgia
    L'anemia di Fanconi può causare malformazioni, presenti già alla nascita (congenite), in diverse parti del corpo: pollici, braccia, anche e gambe. Possono essere corrette chirurgicamente per recuperare la funzionalità della zona colpita. Alcuni tipi di anomalie, soprattutto quelle a carico del cuore o dell’apparato gastrointestinale, possono richiedere un intervento chirurgico immediato e l’utilizzo di tecniche di chirurgia avanzata

Prevenzione

Essendo una malattia ereditaria, non esiste una forma di prevenzione dell'anemia di Fanconi. Si possono, però, utilizzare delle precauzioni che consentono di limitare le possibili complicazioni della malattia.

Considerata l’elevata tendenza a causare la comparsa di tumori, è indispensabile sottoporsi a controlli (screening) oncologici.

Per evitare di contrarre infezioni che potrebbero divenire particolarmente pericolose, sono raccomandate le vaccinazioni contro la varicella, l'epatite e la polmonite da pneumococco. È, inoltre, consigliato il vaccino contro il papilloma virus umano (HPV), che può causare tumori aggressivi dell’apparato genitale e dell’orofaringe.

Se compare febbre, segnale di un’infezione in atto, è necessario consultare immediatamente il medico affinché questi possa prescrivere una terapia antibiotica adeguata.

Occorre, infine, modificare lo stile di vita rispettando alcune semplici regole:

  • evitare di bere alcol e di fumare tabacco, per il loro ben noto potenziale cancerogeno
  • evitare il fumo passivo
  • lavorare in ambienti sani, evitando di esporsi a sostanze cancerogene come la formaldeide, gli erbicidi e i solventi organici (quali, ad esempio, la benzina e i diluenti per vernici)
  • usare filtri solari per proteggersi dalla luce del sole, responsabile di diversi tumori della pelle
  • utilizzare il preservativo nei rapporti sessuali per difendersi dalle infezioni sessualmente trasmesse
  • praticare un’accurata igiene orale per prevenire sanguinamenti, gengiviti e infezioni all’interno della bocca

Complicazioni

Le possibili complicazioni dell’anemia di Fanconi comprendono: emorragie e infezioni ripetute, leucemia (tumore del sangue), sindrome mielodisplastica (insufficiente produzione di cellule ematiche sane) e diversi tipi di tumori solidi.

La leucemia si manifesta spesso in giovane età, in circa il 10% delle persone colpite dalla malattia, mentre il rischio di sviluppare un tumore solido aumenta con l’avanzare dell’età. I tumori solidi più frequenti colpiscono la bocca, la lingua, la gola, l’esofago (canale che mette in comunicazione la bocca e lo stomaco) e la regione ano-genitale. Più rari sono i tumori al fegato, che sembrano svilupparsi come conseguenza della terapia con gli androgeni.

I tumori possono essere la prima manifestazione della malattia nelle persone che non hanno difetti evidenti alla nascita e non mostrano segni di insufficienza midollare. In circa il 30% dei casi di tumore associati all’anemia di Fanconi, infatti, la diagnosi del tumore precede la scoperta della malattia.

Vivere con

L'anemia di Fanconi è una malattia dalle conseguenze mortali. Tuttavia, le attuali tecniche di trapianto delle cellule staminali, sempre più efficaci e sicure, hanno migliorato l’aspettativa di vita delle persone che ne sono colpite. In attesa di cure che possano offrire nuove speranze di guarigione, oggetto di studi e ricerche a livello mondiale, l’anemia di Fanconi continua a rappresentare una grande sfida per i malati e per i loro familiari.

Cosa aspettarsi

La scoperta della malattia ha immediate ripercussioni su tutto il nucleo familiare, a partire dall’identificazione di eventuali fratelli o sorelle, anch’essi malati.
Una volta superato il trauma iniziale, possono verificarsi forti reazioni emotive, che comprendono ansia, rabbia, disperazione e depressione. Nei genitori dei bambini colpiti dall'anemia di Fanconi, può aggiungersi il senso di colpa per averla trasmessa ai figli.

Il primo problema che si presenta ai genitori è trovare il modo per spiegare ai figli cosa sia la malattia e quali conseguenze avrà sulla loro vita. I gruppi di supporto per l'anemia di Fanconi suggeriscono di informare i bambini utilizzando parole adeguate alla loro età e di rispondere alle domande che essi pongono in modo onesto e diretto, esaltando gli aspetti positivi delle cure. Un valido aiuto, in questo senso, può essere dato dal supporto psicologico di un esperto, che può fornire gli strumenti per gestire le problematiche emotive correlate alle successive fasi di sviluppo del bambino.

Accorgimenti

Le persone colpite dall'anemia di Fanconi hanno bisogno di cure ed assistenza medica per tutta la vita. La presenza della malattia comporta il controllo continuo nel tempo (monitoraggio) dei valori delle cellule del sangue (quadro ematologico), mediante analisi frequenti e regolari. Inoltre, dovranno essere eseguiti controlli oncologici ravvicinati anche da coloro che si sono sottoposti con successo al trapianto di cellule staminali poiché il trapianto non elimina il rischio di sviluppare diversi tipi di tumore.

Se il bambino malato ha difficoltà a mangiare o ha problemi di assorbimento delle sostanze nutritive, il medico potrebbe prescrivere l'alimentazione mediante un sondino gastrico o la somministrazione di integratori e supplementi vitaminici per favorire la crescita e un sano sviluppo.
In assenza di gravi carenze di sostanze nutritive, è sufficiente seguire una dieta equilibrata, che apporti tutti i nutrienti necessari all'organismo per funzionare bene. Occorre, però, stare attenti alluso di integratori, vitamine e prodotti erboristici se non sono stati prescritti dal medico curante perché potrebbero interferire con le terapie in corso e causare effetti indesiderati. Prima di assumerli è opportuno consultare sempre il medico.

L'attività fisica regolare è raccomandata a tutti, ma in caso di anemia è necessario imparare a conoscere i propri limiti, evitando di affaticarsi troppo e avendo cura di praticare esercizi impegnativi soltanto sotto la supervisione di un professionista.

In caso di una marcata carenza di piastrine è necessario evitare sport e attività che comportino il rischio di lesioni, anche minime. Anche piccole ferite o traumi di lieve entità, infatti, possono provocare sanguinamenti eccessivi. In caso di bassi livelli di globuli bianchi è opportuno adottare tutti gli accorgimenti necessari per proteggersi dalle infezioni, come lavare spesso le mani (usando lozioni antibatteriche quando si è fuori casa) ed evitare il contatto con persone malate e i luoghi affollati.

Gruppi di supporto

Le persone colpite dall'anemia di Fanconi e i loro familiari possono trovare un adeguato sostegno emotivo nei gruppi di supporto dei malati che offrono la possibilità di dialogare e confrontarsi, spesso anche attraverso siti internet dedicati, con quanti vivono un'esperienza simile. Ai bambini e agli adolescenti, i gruppi di supporto offrono un’opportunità unica di socializzazione con altri coetanei che devono affrontare un difficile percorso di malattia, migliorandone l’aderenza alle cure e ai trattamenti.

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