Introduzione

Sarcoma di Ewing

Il Sarcoma di Ewing (SE) è un tumore raro, a cellule rotonde indifferenziate, che origina nel tessuto connettivo e colpisce principalmente bambini, adolescenti e giovani adulti. L'età media di comparsa della malattia è 15 anni.

I maschi sono più colpiti delle femmine, con un rapporto da 1,6 a 1,0, anche se nella fascia di età compresa tra 0 e 14 anni il Sarcoma di Ewing compare in maschi e femmine in eguale misura.

Dopo l'osteosarcoma, il sarcoma di Ewing è il secondo più comune tumore delle ossa nei bambini e negli adolescenti. Rappresenta l'2% di tutti i tumori pediatrici. Ogni anno si verifica circa 1 caso su 1,5 milioni di persone. 

Ha origine principalmente nelle ossa (85%); può svilupparsi in qualsiasi tipo di osso dello scheletro (ossa lunghe, corte, piatte), colpendo sia le ossa degli arti (femore, omero ed altre ossa) sia quelle del bacino e del torace (pelvi, costole, altre ossa). Nel 15% dei malati, può avere origine nei tessuti molli (principalmente a livello paravertebrale e del torace); in questa caso viene chiamato “extraosseo” ed è più frequente negli adulti che nei bambini.

La malattia può presentarsi in forma localizzata (tumore primitivo) o diffusa ad altri organi (tumore secondario o metastatico). Al momento dell'accertamento (diagnosi), circa il 25-30% dei malati presenta metastasi (Video). Le metastasi insorgono prevalentemente in 3 sedi: polmoni, altre ossa, midollo osseo. La sopravvivenza a 5 anni delle persone con malattia localizzata è intorno al 70%; si riduce fino al 30% in quelle con metastasi.

Il sarcoma di Ewing fa parte di un gruppo di tumori conosciuti come Famiglia del Sarcoma di Ewing che comprende:

  • sarcoma di Ewing, con origine nell'osso
  • sarcoma di Ewing extraosseo, con origine nei tessuti molli
  • tumore di Askin, con origine nella parete del torace
  • tumore Neuroectodermico Primitivo (PNET)

Tutti questi tumori presentano un insieme di specifiche alterazioni genetiche (traslocazioni cromosomiche) che portano alla fusione tra geni della famiglia FET (principalmente il gene EWS) con geni della famiglia ETS (che codificano fattori di trascrizione) solitamente FLI1 e meno frequentemente ERG, ETV1, E1A-F, FEV.

La fusione di EWS può avvenire anche con geni non appartenenti alla famiglia ETS (non-ETS): si ritrova in tumori a cellule rotonde indifferenziate, che assomigliano al sarcoma di Ewing (Ewing-like).

La nuova classificazione dei tumori delle ossa e tessuti molli dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) individua, proprio sulla base delle alterazioni molecolari, un gruppo di "Sarcomi Ewing-like" che comprende tre tipologie:

  • sarcomi a cellule rotonde con fusione genica tra EWS e geni della famiglia non-ETS
  • sarcomi con riarrangiamento genico CIC
  • sarcomi con riagganciamento BCOR

Nonostante una sovrapposizione delle loro caratteristiche di struttura, la maggior parte delle cellule di questi sarcomi presenta una forma che suggerisce l'alterazione molecolare sottostante. Il sarcoma di Ewing, ad esempio, è il prototipo del sarcoma a cellule rotonde, mentre le cellule dei sarcomi CIC hanno per lo più caratteristiche di forma vicine a quelle dell'epitelio, e le cellule dei BCOR hanno forma a fuso.
Tutti i sarcomi della famiglia Ewing sono ad alto grado di malignità.

La rarità e la complessità della malattia richiedono che i malati siano sempre curati presso centri specialistici per i sarcomi (centri di riferimento).

Sintomi

I disturbi (sintomi) causati dal sarcoma di Ewing di solito non sono specifici. In ogni caso, dipendono dalle dimensioni e dalla sede colpita.

Includono:

  • dolore intermittente, ovvero che può andare e venire nella zona colpita (osso o vicino all'osso), facendosi sentire di più durante la notte. Il dolore può essere molto forte se il tumore comprime i nervi o, al contrario, non essere presente finché la malattia non è già in fase avanzata
  • massa o rigonfiamento intorno all'osso o all'articolazione, non visibile, però, se il tumore è in una sede profonda come, ad esempio, nella pelvi
  • limitazione nel movimento a livello delle articolazioni
  • frattura spontanea dell'osso colpito (frattura patologica)

Altri disturbi meno comuni, possono essere:

  • febbre
  • affaticamento, stanchezza
  • perdita di peso
  • respiro difficoltoso

Il tipo di disturbo e l'intensità possono variare da persona a persona; possono essere più lievi all'inizio della malattia, comparire all'improvviso oppure presentarsi e scomparire per poi ripresentarsi improvvisamente.

Il sospetto della malattia  non è quasi mai immediato sia per la rarità, sia perché i disturbi non specifici possono somigliare a quelli presenti in altre condizioni/malattie:

  • traumi da attività sportiva
  • infiammazione dei tendini (tendinite)
  • infezione dell'osso (osteomielite)
  • dolori di crescita nei bambini

Cause

La malattia colpisce nei periodi di rapida crescita dell'osso ma al momento non sono conosciute le sue possibili cause né i fattori di rischio. Non sono stati individuati fattori ereditari capaci di aumentare il rischio di malattia. Non sono noti neanche fattori di rischio ambientali.

Quasi nel 95% dei casi di sarcoma di Ewing è presente una “traslocazione cromosomica”, vale a dire un errore di riarrangiamento di parti di cromosomi: in pratica, una parte di un cromosoma si rompe e si attacca ad un cromosoma diverso da quello di appartenenza. Ogni cellula umana contiene 23 paia di cromosomi ognuno dei quali è formato da “geni” che a loro volta sono formati da catene di DNA, molecole che contengono le informazioni necessarie alla cellula. I geni contengono le istruzioni sulla crescita e la divisione cellulare. Se vengono danneggiati alcuni di essi determinano lo sviluppo del tumore.

Le persone con sarcoma di Ewing hanno lo stesso tipo di danno genetico (traslocazione cromosomica), in particolare della coppia di cromosomi 11 e 22 (11;22); in misura minore della coppia 21 e 22 (21;22) e di quella 7 e 22 (7;22). La traslocazione tra i cromosomi 11 e 22 determina l'unione di 2 geni, uno chiamato EWS e l'altro FLI1, e la formazione di un “gene di fusione” nuovo, chiamato EWS-FLI1, specifico della famiglia del sarcoma di Ewing.

La presenza di questo gene è usata per accertare la malattia. Il gene EWS-FLI1 porta l’istruzione per la produzione di una proteina chiamata “fattore di trascrizione” che agisce su altri geni, attivandoli o non attivandoli, con il risultato di modificare la crescita e la divisione della cellula.

Non sono però ancora note le possibili cause alla base del danno genetico (traslocazione cromosomica) né i fattori di rischio. Pertanto, non si è in grado, al momento, di poter prevenire la malattia.

Diagnosi

L'accertamento (diagnosi) del sarcoma di Ewing richiede una biopsia e un'analisi del tessuto prelevato (analisi morfologica, immunoistochimica e molecolare) che deve essere effettuata da patologi esperti.

Di solito, alla comparsa dei disturbi, le persone si rivolgono al proprio medico curante o al pediatra.

Tuttavia, la non specificità dei disturbi (sintomi) e la rarità della malattia tendono generalmente a ritardarne la scoperta, perché il medico non la sospetta. I disturbi sono spesso ricondotti a “dolori di crescita” o a traumi da attività sportiva.

In genere, è la loro durata nel tempo che spinge le persone a tornare più volte dal medico o a rivolgersi ad uno specialista. Alcuni, vanno direttamente al pronto soccorso, specialmente in caso di fratture.

Il percorso diagnostico comprende un insieme d'indagini:

  • radiografia (Raggi X) iniziale, qualora il risultato non escluda il sospetto di tumore, o al contrario vi siano alcuni elementi acratteristici del sarcoma di Ewing, quali l'aspetto "a cipolla" a livello del periostio, diminuzione del tessuto osseo (lesioni litiche dell'osso), è necessario proseguire con le ulteriori indagini radiologiche
  • risonanza nucleare magnetica (RNM); scintigrafia ossea e/o PET se la RNM conferma il sospetto di tumore, tomografia computerizzata del torace (TC), tutti questi esami vengono eseguiti per l'elevato rischio di comparsa di metastasi polmonari già all'inizio della malattia e permettono di avere immagini dettagliate di tessuti e organi interni e di capire la diffusione del tumore nel corpo (stadiazione della malattia)
  • esami del sangue, anche se non vi sono esami specifici associati al tumore, nei malati si riscontrano elevati livelli di 2 enzimi, la fosfatasi alcalina e la lattico deidrogenasi (LDH). Raramente si verifica una diminuizione dei globuli bianchi, dell'emoglobina, delle piastrine a meno che non vi sia un coinvolgimento importante del midollo osseo
  • biopsia, ovvero il prelievo di un frammento (campione) di tessuto che sarà poi analizzato in laboratorio. La biopsia deve essere eseguita nei centri specialistici. Sono possibili due tipi di biopsia, l’agobiopsia e la biopsia incisionale. La prima è meno invasiva della seconda. Durante l’agobiopsia è prelevato, in anestesia locale, con uno strumento simile a un grosso ago, un campione di tessuto. Durante la biopsia incisionale, il campione di tessuto è estratto dopo una piccola incisione. Si tratta di un vero e proprio intervento chirurgico che richiede un'adeguata anestesia. La biopsia permette di ottenere il tessuto necessario per accertare (diagnosticare) la malattia
  • diagnosi sul tessuto prelevato nella biopsia, consiste nella combinazione dell'analisi morfologica, immunoistochimica e molecolare. Quest'ultima si avvale di nuove e sofisticate tecnologie, quali il sequenziamento HGS. La diagnosi, considerata la rarità e la complessità della malattia, deve essere eseguita da anatomo-patologi esperti. La diagnosi differenziale tra sarcoma di Ewing e sarcomi Ewing-like è importante in considerazione della diversità sia di risposta alle terapie, sia di sopravvivenza

Terapia

Le terapie richiedono un approccio multidisciplinare, attraverso una squadra di specialisti (MDT), in centri di riferimento per i sarcomi.

Le cure sono "multimodali" ovvero comprendono una combinazione di:

Nalla malattia localizzata, la chemioterapia di solito è utilizzata sia prima dell'intervento chirurgico (chemioterapia d'induzione), per ridurre la massa tumorale da rimuovere e colpire eventuali micrometastasi, sia dopo l'intervento (chemioterapia di consolidamento), per eliminare cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse nel corpo. La chemioterapia consiste principalmente nella combinazione di diversi farmaci tra cui doxorubicina, ifosfamide, vincristina, ciclofosfamide ma anche etoposide e actinomicina D, con cicli di somministrazione che durano diversi mesi.

Gli schemi di cura, ovvero le combinazioni di farmaci, il numero di cicli e l'intervallo tra le somministrazioni sono principalmente in relazione allo stadio della malattia ma anche all'età dei malati. Nei bambini e negli adolescenti, ad esempio, gli studi clinici con somministrazione a intervalli brevi tra i cicli mostrano migliori risultati nella malattia localizzata e minor tossicità.

La chemioterapia in alcune persone e qualora vi siano le necessarie condizioni, può essere effettuata, all'interno di studi clinici, con alcuni farmaci (quali melfalan, treosulfan) ad alte dosi seguiti da autotrapianto di midollo osseo, vale a dire da re-infusione di cellule emopoietiche staminali autologhe (prelevate dal midollo osseo dello stesso malato).

Per i pazienti in cui vi è una "ricaduta" di malattia, ovvero il sarcoma di Ewing si ripresenta entro 2 anni dalla diagnosi, non sono disponibili, ad oggi, trattamenti sspecifici; vi sono tuttavia "studi clinici", a cui i malati in alcuni casi possono partecipare, le possibilità di cura sono molto limitate. Tra le possibili vi è elevato consenso degli esperti per l'utilizzo di temozolomide e irinotecan come prima opzione.

Quando sono presenti metastasi, limitate ai polmoni o diffuse ad altre ossa o al midollo osseo, il trattamento consiste fondamentalmente nella combinazione degli stessi farmaci utilizzati nelle forme localizzate.

I malati, tuttavia, ogni qualvolta possibile, dovrebbero essere invitati a partecipre a specifici studi clinici, attraverso i quali viene assicurata qualità e attento monitoraggio delle terapie somministrate. Attualmente sono in corso studi clinici relativi a un nuovo, promettente farmaco per il tumore di Ewing metastatico che si è ripresentato nel tempo. La nuova molecola in studio, TK216, agisce legandosi a EWS-FLI1 impedendo in tal modo l'avvio della trasformazione tumorale.

Altri farmaci in studio sono gli inibitori di tirosin chinasi (IGF-IR) e farmaci inibitori di enzimi coinvolti nella riparazione del DNA (PARP) molto presenti nelle cellule tumorali.

La chirurgia cosiddetta a "margini ampi", ovvero che rimuove completamente il tumore, rimane il trattamento principale a livello locale. Il miglioramento delle tecniche chirurgiche permette oggi, soprattutto a livello degli arti, una chirurgia conservativa e ricostruttiva quasi del 90% dei casi evitando interventi demolitivi (amputazioni).

Tuttavia, non sempre è possibile, rimuovere in blocco il tumore poiché, a volte, potrebbe trovarsi in sedi non facilmente raggiungibili (ad esempio, spina dorsale, bacino); altre, la sua eliminazione potrebbe causare gravi danni; altre ancora, potrebbe essersi diffuso ai tessuti vicin. In questi casi si usa la radioterapia e alcune volte l'adroterapia, un tipo di radioterapia ad alta specializzazione che utilizza protoni/ioni carbonio.

Il sarcoma di Ewing, diversamente da altri sarcomi, è sensibile alla radioterapia che viene utilizzata sia dopo l'intervento chirurgico, se i margini del tumore prelevato presentano ancora cellule cancerogene, sia in caso di tumore non operabile. La radioterapia utilizzata per evitare la ricomparsa del tumore a livello locale è solitamente seguita da cicli di chemioterapia di consolidamento. La chirurgia può essere utilizzata per rimuovere le metastasi ai polmoni o nelle altre sedi del corpo.

Complicazioni

Le complicazioni della chemioterapia e della radioterapia possono essere a breve e a lungo termine.

Nel breve termine possono verificarsi:

  • nausea, vomito
  • perdita dei capelli (alopecia)
  • febbre
  • anemia (riduzione numero di globuli rossi)
  • sanguinamento, conseguente a una riduzione del numero delle piastrine
  • riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia), associata a un maggior rischio d'infezioni
  • stanchezza, affaticamento
  • mucosite orale, ovvero infiammazione delle mucose della bocca e comparsa di afte in bocca

Nel lungo termine possono verificarsi danni a organi diversi, a seconda del tipo di cure (terapie) usate. Alcuni farmaci, ad esempio, possono causare danni ai reni, altri al cuore, altri ancora dare problemi d'infertilità o causare un secondo tumore.

Vivere con

Dopo l'intervento chirurgico è necessaria la fisioterapia per recuperare il tono e la funzione muscolare e articolare. La riabilitazione, specie nel caso d'impianto di protesi, deve iniziare il più presto possibile.

Visite ed esami di controllo (radiografie, risonanza magnetica nucleare e TAC del torace) devono essere eseguiti periodicamente secondo un calendario ben preciso per almeno 5 anni.

È opportuno che chi è stato colpito dalla malattia mantenga attiva una rete di rapporti e interessi che lo possano sostenere sul piano psicologico e motivazionale durante e dopo le cure. Un supporto psicologico può essere necessario durante la malattia e per la ripresa delle attività quotidiane.
In aggiunta, esistono gruppi/associazioni che possono fornire supporto ai malati attraverso lo scambio di esperienze in un rapporto di mutuo-aiuto.

Bibliografia

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Prossimo aggiornamento: 29 Marzo 2023

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