Introduzione

Farmaci

A partire dall'antica Grecia, il termine “phármakon” stava ad indicare la duplice natura di una sostanza che, da un lato, era in grado di curare le malattie e, dall'altro, poteva essere nociva o addirittura tossica. Nel 460 a.C. Ippocrate di Kos, medico dell’antichità considerato il padre della medicina, definì farmaco quel preparato capace di determinare un’azione sull'organismo, modificandone lo stato esistente. Oggi il “cambiamento” indotto dal farmaco è utilizzato per curare, prevenire o accertare (diagnosticare) le malattie o per comprendere il funzionamento dell’organismo (i processi fisiologici). 

Nel corso della storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprire nuove medicine sempre più efficaci e sicure, ha consentito il passaggio dalle antiche miscele di sostanze naturali ai farmaci più innovativi, in grado di consentire cure sempre più all'avanguardia. Un lungo percorso segnato, a volte, da qualche insuccesso ma, soprattutto, dal raggiungimento di traguardi che hanno consentito di debellare gravi malattie e di migliorare la durata e la qualità della vita dell’uomo. Questo lungo cammino scientifico è stato accompagnato dall'intervento vigile del legislatore che, al fine di tutelare la salute dei cittadini, ha disposto l’adozione di un complesso sistema di leggi e di linee guida tecnico–scientifiche divenute presupposto della cosiddetta scienza regolatoria, vale a dire di quella disciplina che si occupa delle valutazioni di qualità, sicurezza ed efficacia di un medicinale che deve essere registrato presso le autorità competenti per essere immesso in commercio.

Ogni farmaco, infatti, prima di essere autorizzato alla commercializzazione è sottoposto ad una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio “in vitro”, ossia in provetta, e “in vivo”, vale a dire su animali (sperimentazione pre-clinica) e poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) al fine di verificarne sicurezza ed efficacia. Poiché queste sperimentazioni sono condotte su numeri esigui di persone rispetto alla dimensione della popolazione generale che utilizzerà i medicinali, dopo la loro immissione in commercio i farmaci sono sottoposti ad altri studi, denominati di fase IV o di post marketing, per rilevare eventuali cambiamenti nella loro efficacia e sicurezza quando sono utilizzati su numeri estremamente elevati di persone.

Tutto il processo descritto, che riguarda l’intero ciclo di vita dei farmaci dalla sperimentazione, alla commercializzazione, alla farmacovigilanza, è regolato da norme e autorizzazioni da parte delle Autorità nazionali competenti dei paesi in cui si svolgono le sperimentazioni e a cui sono richieste le registrazioni.

In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazione sugli animali, mentre l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per le sperimentazioni sull’uomo. Le autorizzazioni alla commercializzazione sono rilasciate dall’AIFA o dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) in base alla tipologia di registrazione necessaria: nazionale, centralizzata, decentrata o di mutuo riconoscimento. A supporto delle attività del Ministero della Salute, dell’AIFA e dell’EMA, l’Istituto Superiore di Sanità rilascia dei pareri tecnico-scientifici che riguardano tutto il lungo percorso di sviluppo del farmaco, dagli studi preclinici alla disponibilità in commercio: un processo che richiede, in media, 10-12 anni e può costare diverse centinaia di milioni di euro.

L’idea di un farmaco

A parte alcuni rari casi di scoperte “casuali”, generalmente un nuovo farmaco nasce dall’individuazione, da parte dei ricercatori, di un possibile “bersaglio farmacologico”, ossia un meccanismo o un processo biologico su cui poter intervenire per curare o prevenire una malattia (leggi la Bufala).

Determinare quali siano le caratteristiche necessarie perché una nuova molecola sia attiva rappresenta un processo molto difficile, che porta ad ottenere una serie di possibili candidati, definiti “composti guida”, precursori del futuro principio attivo di un farmaco.

Un approccio sperimentale molto utile è lo studio della relazione esistente fra la struttura tridimensionale di una molecola e la sua attività (relazione struttura-attività, SAR). Grazie a questo modo di procedere, e al progresso nelle conoscenze della farmacologia molecolare, è possibile progettare nuovi medicinali, sulla base di simulazioni della reciproca influenza (interazione) che avviene tra un farmaco e il suo recettore. Tale approccio prevede comunque la conoscenza molecolare del bersaglio del farmaco che si vuole progettare. Quando queste informazioni non sono note o non sono sufficienti si può ricorrere alla progettazione di nuove molecole, sulla base di composti precedentemente studiati per le stesse finalità di cura e dotati di profili di tollerabilità favorevoli. Tramite le suddette modalità è possibile ottenere una serie, più o meno consistente, di possibili candidati farmaci prodotti per sintesi chimica.

I medicinali possono essere anche di natura differente, ad esempio ottenuti con biotecnologie (come gli anticorpi monoclonali), essere di natura cellulare (comprese le cellule modificate geneticamente), plasma-derivati, prodotti medicinali immunologici (vaccini, allergeni, sieri immuni) ma anche prodotti medicinali a base di erbe o radiofarmaci.

La composizione di un farmaco

Il farmaco è composto da un principio attivo responsabile del suo effetto curativo, e da altre sostanze, denominate eccipienti, che completano la composizione e definiscono la formulazione (per esempio, compresse, capsule, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni ecc.) del cosiddetto “prodotto finito”, vale a dire del farmaco che sarà somministrato ai malati che dovessero averne necessità.

La produzione di un farmaco

La strategia di produzione e sperimentazione di farmaci diversi varia in base all’origine del prodotto, sebbene segua gli stessi principi e obiettivi generali volti a garantire la disponibilità di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci.

La sperimentazione clinica è condotta con il farmaco definito sperimentale che è obbligatoriamente prodotto secondo le regole della buona pratica di fabbricazione (Good Manufacturing Practice GMP) presso delle officine di produzione autorizzate dall’Autorità competente che, per l’Italia, è l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Poiché all'interno dell’Europa vige il mutuo riconoscimento della produzione effettuata, è possibile sperimentare in uno Stato europeo, in Italia ad esempio, farmaci prodotti in altri paesi della UE, in officine autorizzate dalle rispettive autorità competenti nazionali.

La sperimentazione preclinica di un farmaco

La sperimentazione pre-clinica, condotta in vitro ed in vivo, è volta a studiare gli effetti che derivano dall’interazione del principio attivo di un farmaco con il suo bersaglio e serve a produrre dati sulla sicurezza del medicinale che consentano di individuare la dose iniziale per la prima somministrazione nell’uomo. Questi dati così importanti sono ottenuti grazie a test di tossicologia “in vivo” sull’animale. Molta attenzione è volta alla valutazione degli effetti sui sistemi nervoso, cardiovascolare e respiratorio.

Gli studi di sicurezza sugli animali consentono anche di valutare eventuali reazioni che potrebbero verificarsi in seguito ad un trattamento a lungo termine (cronico), gli effetti sulla fertilità, sulla riproduzione e sullo sviluppo della prole, i potenziali effetti cancerogeni. I dati di sicurezza ottenuti negli animali da laboratorio, estremamente critici per l’autorizzazione alla sperimentazione clinica, sono prodotti secondo le regole della buona pratica di laboratorio (Good Laboratory Practice GLP) presso strutture certificate dal Ministero della Salute.

La sperimentazione clinica

Una volta accertato in laboratorio l’effetto del farmaco sul bersaglio individuato e definito un accettabile grado di sicurezza per poterlo utilizzare, è necessario verificarne la reale tollerabilità ed efficacia sull'uomo. L’intera sperimentazione clinica deve essere condotta secondo le norme di buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP), il cui rispetto, per gli studi condotti in Italia, è verificato dall’AIFA. Il percorso della sperimentazione clinica è basato su quattro fasi (I, II, III e IV) divenute “standard” in ogni paese.

Gli studi clinici di fase I rispondono al quesito fondamentale: il farmaco è sicuro?
Sono effettuati in pochi centri selezionati su un piccolo numero di volontari sani (poche decine). Lo scopo principale di questi studi è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza e sulla distribuzione del farmaco nell'organismo e di confermare nell'uomo i dati ottenuti, nella fase di ricerca preclinica, in laboratorio e sull'animale. In caso si tratti di gravi patologie (per esempio patologie oncologiche), gli studi di fase I possono essere condotti direttamente sui malati .

Gli studi clinici di fase II rispondono al quesito fondamentale: il farmaco funziona?
Sono definiti anche "studi terapeutici pilota". Il loro scopo è infatti quello di dimostrare l’attività di un potenziale farmaco in pazienti colpiti da una malattia e di confermarne la sicurezza. Questi studi sono eseguiti su un numero limitato di persone, in genere poche centinaia, e spesso mettono a confronto (studi comparativi) l’efficacia del farmaco che si sta valutando con un altro medicinale o con una sostanza priva di efficacia (placebo). In questa fase si decide quale sia la dose più efficace e meglio tollerata dal malato.

Gli studi clinici di fase III rispondono ai quesiti fondamentali: il farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio?
Sono studi definiti “terapeutico-confermatori” eseguiti su gruppi di malati più numerosi al fine di determinare il rapporto tra la sicurezza e l’efficacia del nuovo farmaco anche per cure prolungate nel tempo. Si indagano quindi le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse e degli effetti indesiderati che si rilevano confrontando il farmaco con un placebo o con altri farmaci già in uso. In questa fase sono coinvolti in genere migliaia di pazienti in diversi paesi.

Sulla base degli studi condotti nelle prime tre fasi, le autorità sanitarie competenti verificano sicurezza ed efficacia del nuovo farmaco e ne autorizzano la registrazione e l'immissione in commercio (AIC) stabilendone il prezzo che dovrà avere sul mercato.
Le procedure di AIC del nuovo farmaco possono essere nazionali (per l’Italia l’Autorità competente è l’AIFA), o centralizzate in Europa (in questo caso l’Autorità competente è l’EMA). I farmaci prodotti in paesi non appartenenti all’Europa, avendo seguito regole diverse, non possono essere introdotti come tali all’interno del mercato Europeo.

Dopo la registrazione di un medicinale si eseguono i cosiddetti studi clinici di fase IV che coinvolgono un grande numero di malati al fine di confermare che il farmaco, impiegato secondo le indicazioni autorizzate, sia efficace e sicuro anche quando è somministrato a una moltitudine di persone come avviene dopo la sua commercializzazione. Tali studi possono essere mirati alla “farmacovigilanza”, attività che consente di individuare gli effetti collaterali (reazioni avverse) che potrebbero non essere emersi nella fase di sperimentazione clinica condotta su numeri di pazienti significativamente più ristretti ed omogenei.

Il Farmaco equivalente o generico

L’azienda titolare della produzione di un nuovo farmaco ha interesse a richiedere il brevetto fin dalla scoperta del principio attivo. Il brevetto, infatti, rappresenta lo strumento giuridico che conferisce il diritto esclusivo di sfruttamento di un’invenzione in un determinato territorio. Solamente il proprietario del brevetto ha la facoltà di produrre, vendere o utilizzare l’invenzione “brevettata”.

Nel caso dei farmaci la durata della protezione brevettuale è di 20 anni. Alla sua scadenza quel farmaco potrà essere prodotto e commercializzato, come generico, anche da altre aziende. Il farmaco generico è pertanto un farmaco equivalente a quello originale non più coperto da brevetto con la differenza che al posto del nome commerciale, ha il nome del principio attivo seguito da quello dell’azienda farmaceutica che lo produce (leggi la Bufala).

I farmaci generici devono essere autorizzati dall'autorità competente, hanno le stesse indicazioni terapeutiche, sono efficaci alle stesse dosi (posologia) e hanno la stessa sicurezza del farmaco di "marca". Non avendo dovuto sostenere tutti i costi di ricerca e sviluppo, ma avendo dovuto solo dimostrare l’equivalenza rispetto al corrispondente farmaco da cui originano (originator), i generici hanno, per legge, un costo inferiore.

Il Farmaco orfano

Il farmaco orfano è un prodotto destinato alla cura delle malattie rare. È definito “orfano” poiché, pur essendo potenzialmente utile per rispondere ad un bisogno di salute pubblica, non ha un mercato sufficientemente ampio per ripagare le spese del suo sviluppo.

In Europa una malattia è definita rara, quando colpisce non più di cinque persone su una popolazione di diecimila cittadini. Questi malati avendo gli stessi diritti sanitari di tutti gli altri non possono essere esclusi dai progressi della scienza e della terapia. Per questo, al fine di stimolare la ricerca e lo sviluppo nel settore dei farmaci orfani, le autorità sanitarie di tutto il mondo hanno adottato politiche di incentivi per le industrie farmaceutiche.

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