Introduzione

Rigetto acuto e cronico

Il trapianto di organi e di cellule staminali emopoietiche attualmente rappresenta la terapia d’elezione, largamente utilizzata, nelle gravi insufficienze d’organo (soprattutto cuore, fegato, rene e polmone) e in numerose malattie del sangue quali, ad esempio, le leucemie e i linfomi.

Per poter effettuare un trapianto è necessario disporre di un donatore che, nel caso degli organi, è per lo più una persona deceduta, ad eccezione dei trapianti di rene e, in percentuale minore, di fegato in cui gli organi possono essere prelevati da un donatore vivente.

La donazione di cellule staminali emopoietiche, invece, è effettuata sempre da una persona vivente.

Una delle complicazioni del trapianto, indipendentemente dalla tipologia dell’organo e del donatore, è il rigetto.

Si parla, in genere, di rigetto quando il sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario) della persona sottoposta a un trapianto (ricevente), attacca il nuovo organo, riconoscendolo come estraneo (non proprio, dall’inglese non–self). Migliore è la compatibilità tra donatore e ricevente, minore è la possibilità di comparsa del rigetto e di mortalità, anticipata (precoce) e tardiva, post trapianto.

Il rigetto può avvenire in momenti diversi dopo il trapianto. In base al tempo in cui si verifica si distinguono:

  • rigetto iperacuto (compare da qualche minuto a poche ore dopo il trapianto)
  • rigetto acuto (avviene da qualche giorno a poche settimane dopo il trapianto)
  • rigetto cronico (si manifesta da alcuni mesi fino a diversi anni dopo il trapianto)

I meccanismi che determinano le varie tipologie di rigetto sono diversi e possono essere legati alla presenza/produzione di anticorpi (rigetto umorale) e/o dall'attivazione diretta di cellule del sistema immunitario, i linfociti (rigetto cellulare). Nel caso del rigetto cronico la causa è, probabilmente, multifattoriale ed è legata a meccanismi immunitari e non (tossicità ai farmaci, ischemia cronica, ripetuti attacchi immunitari precedenti di rigetto acuto).

In caso di trapianto di cellule staminali emopoietiche si assiste anche ad una forma particolare di rigetto, denominato malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease -GVHD), in cui le cellule del sistema immunitario del donatore attaccano gli organi e i tessuti del ricevente, riconoscendolo come corpo estraneo.

L’introduzione della terapia con i farmaci immunosoppressori ha largamente aumentato la sopravvivenza dopo i trapianti riducendo il rischio di rigetto e di insorgenza della GVHD. L’uso di tali farmaci, tuttavia, può determinare una condizione di immunodepressione con conseguente aumentata suscettibilità alle infezioni.

Trapianto di polmoni

Il rigetto è la complicazione più temibile e frequente nel trapianto di polmoni. Infatti, si verifica nel 55% delle persone entro il primo anno, nel 50% entro 5 anni, nell'80% entro 10 anni. È legato all'attivazione del sistema immunitario del ricevente che riconosce l’organo del donatore come estraneo. La concatenazione di eventi che ne deriva comprende diverse fasi che si concludono con l’attacco, da parte dell’organismo del ricevente, alle cellule dell’organo trapiantato ritenute estranee.

Fin dalle prime ore dopo il trapianto, per prevenire gli episodi di rigetto, alla persona che vi si è sottoposta (ricevente) viene somministrata una terapia specifica (immunosoppressiva) che dovrà essere proseguita per tutta la vita.

I diversi farmaci immunosoppressivi agiscono bloccando il processo di attivazione del sistema immunitario a diversi livelli. L’impiego di una terapia con più farmaci consente, oltre ad ottenere un’immunosoppressione più completa, anche l’impiego di dosaggi minori rispetto a quelli necessari se ogni farmaco fosse usato singolarmente, minimizzando così gli effetti collaterali di ciascuno.

Il rigetto si distingue in acuto e cronico a seconda dell’epoca in cui compare e del meccanismo che ne è alla base.

Rigetto acuto

Può avvenire entro il primo anno dal trapianto, più frequentemente tra i primi 3 e 6 mesi.

Spesso i disturbi (sintomi) associati al rigetto, che comprendono febbre, dispnea e tosse, alterazioni del livello di ossigenazione del sangue (misurato tramite emogasanalisi), della radiografia del torace e dei test di funzionalità polmonare (spirometria), sono molto lievi e il rigetto è accertato (diagnosticato) solo tramite la biopsia eseguita durante le broncoscopie di controllo successive al trapianto. La biopsia polmonare permette di valutare la gravità del rigetto e, di conseguenza, di decidere se intraprendere una terapia specifica. Consente inoltre di distinguere il rigetto dalle infezioni poiché i disturbi (sintomi) che compaiono in entrambi i casi sono simili.

I danni da rigetto si manifestano a carico della parete dei piccoli vasi arteriosi che irrorano il polmone e le vie aeree. La terapia consiste nella somministrazione di dosi massicce di cortisone per 3 giorni consecutivi. In una seconda fase, si provvede a modificare la terapia immunosoppressiva. Solitamente, i disturbi scompaiono dopo la somministrazione del cortisone; in alcuni casi, però, è necessaria una terapia più aggressiva che prevede l’impiego di anticorpi anti linfocitari (i linfociti sono le cellule del sistema immunitario responsabili del rigetto).

Rigetto cronico

Il rigetto cronico può manifestarsi dopo il primo anno dal trapianto. Numerosi episodi di rigetto acuto, come anche infezioni ricorrenti dell’apparato respiratorio, favoriscono la comparsa del rigetto cronico.

I sintomi del rigetto cronico sono molto sfumati e progressivi in alcuni casi, e improvvisi ed acuti in altri. Comprendono tosse e sensazione di mancanza d’aria (dispnea) e, talvolta, stanchezza (astenia) e malessere generalizzato. Si verifica anche la riduzione progressiva della funzionalità polmonare. Poiché spesso, la prima alterazione è evidente solo nel test di funzionalità respiratoria (spirometria), è importante eseguirlo frequentemente per monitorare la funzione polmonare (almeno ogni 4-8 settimane). La terapia è efficace quando viene somministrata nel più breve tempo possibile (fase precoce) poiché la perdita della funzionalità polmonare, spesso, è definitiva.

Il danno al polmone può consistere in un semplice processo infiammatorio fino ad arrivare alla fibrosi vera e propria che causa un restringimento delle piccole vie aeree del polmone. Questo insieme di alterazioni prende il nome di bronchiolite obliterante.

Trapianto di cuore

Rigetto acuto

Il rigetto acuto cellulare è la forma più comune di risposta del sistema immunitario al cuore trapiantato e compare, solitamente, dopo la prima settimana dal trapianto. È causato, principalmente, da una risposta infiammatoria dei linfociti T che aggrediscono il tessuto muscolare del cuore (miocardio) trapiantato.

La frequenza del rigetto acuto cellulare è stata notevolmente ridotta dai progressi della terapia immunosoppressiva.

Il rigetto acuto umorale, invece, è legato alla presenza di anticorpi anti HLA (human leucocyte antigen o antigene leucocitario umano; particolari molecole che si trovano sulla superficie delle cellule dell’organo trapiantato e sono riconosciute come estranee dal sistema immunitario del ricevente) o di anticorpi diretti contro il rivestimento interno (endotelio) delle arterie coronarie del cuore trapiantato. Compare, generalmente, nei primi mesi dopo il trapianto.

I disturbi (sintomi) che indicano la presenza di un rigetto acuto sono: malessere generale, tachicardia, febbre, nausea, vomito e, nei casi più gravi, segni clinici di scompenso cardiaco.

L'accertamento (diagnosi) deve, in ogni caso, essere confermato da un’ecografia del cuore (esame ecocardiografico) e dal prelievo di un piccolo pezzettino di tessuto del miocardio (biopsia endomiocardica) che permettono una valutazione della gravità del rigetto, dei cambiamenti della funzionalità del cuore (disfunzione sistodiastolica), dell’aumentata massa del miocardio e dell’eventuale presenza di un versamento pericardico.

La biopsia endomiocardica è indispensabile per accertare (diagnosticare) il rigetto cardiaco. Si effettua in anestesia locale introducendo un catetere nella vena giugulare interna destra (le giugulari si trovano in ambedue i lati del collo) e facendolo proseguire fino al ventricolo destro.

Attualmente, esistono 4 gradi di rigetto cellulare acuto del cuore trapiantato: i primi due (assente e lieve) non implicano, in genere, una modifica della terapia immunosoppressiva, mentre, i gradi moderato e severo ne comportano un aumento.

Con il tempo, il rischio di rigetto diminuisce perché l’organismo si abitua al nuovo cuore e, quindi, il numero delle biopsie può essere ridotto. Generalmente, per il monitoraggio del trapianto di cuore la biopsia endomiocardica deve essere effettuata una volta alla settimana per il primo mese, ogni due settimane per il secondo e terzo mese, una volta al mese fino al sesto mese, infine ogni due mesi fino al primo anno dal trapianto.

La comparsa del rigetto non comporta la perdita di funzionalità dell’organo trapiantato, purché venga tempestivamente curata. Le biopsie miocardiche periodiche hanno proprio lo scopo di evidenziare episodi di rigetto nelle sue fasi precoci.

Rigetto cronico

Il rigetto cronico limita il successo a lungo termine del trapianto cardiaco e si manifesta dopo un anno dal trapianto. Si pensa che possa essere causato da una combinazione di risposte, immunitarie e non immunitarie, dirette contro il sistema vascolare del cuore trapiantato.

È caratterizzato dalla comparsa di una arteriosclerosi (deposito di grasso e colesterolo sulle pareti interne dei vasi sanguigni) che interessa le arterie che portano il sangue al cuore (coronarie). Trattandosi di una grave coronaropatia che si estende ai piccoli vasi, può causare l’infarto del miocardio e viene, quindi, rilevata strumentalmente con una coronarografia.

Nei casi più gravi l’unica possibilità di sopravvivenza è rappresentata dal trapianto di un nuovo cuore.

Le persone trapiantate che non hanno coronaropatie hanno maggiori probabilità di sopravvivenza rispetto ai coronaropatici.

Trapianto di fegato

Rigetto acuto

Il rigetto del fegato trapiantato consiste in un’infiammazione dell’organo indotta da un’incompatibilità antigenica tra donatore e ricevente che interessa, primariamente, i dotti biliari e il tessuto che riveste l’interno dei vasi sanguigni (endotelio vascolare), incluse le vene portali, le venule epatiche e, occasionalmente, l’arteria epatica ed i suoi rami.

Il rigetto acuto si manifesta, in genere, da 5 giorni a 6 settimane dopo il trapianto. Se l’esame istologico e le analisi per la ricerca di un danno al fegato sono positive, il rigetto è considerato clinicamente rilevante e richiede una terapia immunosoppressiva aggiuntiva.

Sul piano clinico, il rigetto acuto può verificarsi senza particolari disturbi (generalmente, sono assenti nel rigetto lieve-moderato).

Un singolo episodio di rigetto acuto, di qualsiasi entità, anche se inizialmente è resistente agli steroidi, non compromette la funzionalità del fegato a lungo termine. Viceversa, episodi di rigetto acuto che si verifichino più di due volte possono danneggiare l’organo trapiantato, inducendo alterazioni rivelabili tramite test di misurazione della funzionalità epatica e analisi istologica.

I disturbi causati dal rigetto possono includere: febbre, malessere, colorazione giallastra delle muscose (subittero), ingrossamento del fegato (epatomegalia).

Le alterazioni biochimiche e cliniche, però, non sono specifiche per il rigetto e per accertarlo (diagnosticarlo) è necessaria una conferma dall’analisi del tessuto (istologica).

Se il rigetto non crea disturbi (clinicamente silente) o è di grado lieve, si raccomanda l’osservazione clinica e la modifica/adeguamento della terapia immunosoppressiva già in atto.

In presenza, invece, di rigetto acuto di moderata-grave entità, è raccomandata la somministrazione endovenosa rapida di quantità determinate di corticosteroidi (boli endovenosi) secondo protocolli clinici ben definiti.

Rigetto cronico

Si definisce rigetto cronico un danno, su base immunologica, del fegato trapiantato che determina un danno irreversibile dei dotti biliari, delle arterie e delle vene del fegato.

Può rappresentare l’evoluzione di un rigetto acuto, grave o persistente nel tempo, oppure manifestarsi spontaneamente.

Il rigetto cronico può verificarsi in un arco variabile dai 60 ai 90 giorni dopo il trapianto e causare la perdita della funzionalità dell’organo entro 4-12 mesi, oppure, comparire più tardi.

L’accertamento (diagnosi) del rigetto deriva sempre dalla valutazione combinata dei sintomi, delle analisi di laboratorio, degli esami radiologici e istopatologici. Deve essere sempre sospettato in una persona trapiantata che abbia avuto più episodi di rigetto acuto di livello grave-moderato.

Si distinguono tre quadri clinici:

  • evoluzione da un episodio di rigetto acuto non risolto
  • evoluzione dopo episodi ripetuti di rigetto acuto
  • forma tardiva senza una chiara diagnosi di episodio acuto (spesso associata a una terapia immunosoppressiva inadeguata)

È utile stabilire lo stadio di gravità (stadiazione) del rigetto cronico allo scopo di differenziare episodi di rigetto appena verificatisi (che possono giovarsi dell’aumento della terapia immunosoppressiva con possibile guarigione e regressione del danno) da quelli tardivamente diagnosticati, non più reversibili. Il presupposto per effettuare la stadiazione del rigetto è l’esistenza di una diagnosi certa di rigetto cronico formulata sulla base dei risultati di più esami (clinici, di laboratorio, strumentali ed istologici).

Alcune variabili sono state segnalate come fattori di rischio di rigetto cronico:

  • numero degli episodi di rigetto acuto
  • gravità degli episodi di rigetto acuto
  • rigetto acuto tardivo
  • età della persona sottoposta a trapianto (ricevente) poiché minore è l’età maggiore è la possibilità di rigetto (riceventi più giovani = maggiore frequenza di rigetto)
  • età del donatore superiore a 40 anni

La terapia consiste in una modifica della terapia immunosoppressiva in atto.

Trapianto di rene

Il rigetto è la principale complicazione che può verificarsi dopo un trapianto di rene. Alla sua base c’è il sistema immunitario della persona trapiantata che, entrando a contatto con particolari molecole che si trovano sulla superficie delle cellule dell’organo trapiantato (HLA, human leucocyte antigen, in italiano antigene leucocitario umano), non riconosce l’organo trapiantato come appartenente all’organismo e lo considera estraneo, non-self.

Clinicamente, si manifesta con incremento progressivo della quantità di creatinina nel sangue, della quantità di proteine nelle urine (proteinuria), con diminuzione dell’emissione di urina (contrazione della diuresi) e con la febbre.

In base ai tempi in cui avviene il rigetto si distinguono:

  • rigetto iperacuto: si verifica entro pochi minuti, o al massimo ore, con trombosi arteriosa ed emorragia. È dovuto alla presenza di anticorpi pre-esistenti nel ricevente contro il gruppo sanguigno AB0 o contro l’HLA del donatore
  • rigetto acuto accelerato: avviene dopo poche ore o giorni (2°- 4° giorno dal trapianto). Si manifesta con trombosi arteriosa ed emorragia. Similmente al rigetto iperacuto, è dovuto a pre-sensibilizzazione determinata da anticorpi anti-HLA
  • rigetto acuto: si presenta dopo pochi giorni o settimane ma può manifestarsi in ogni momento. È dovuto all’immunità cellulare, legata a cellule del sistema immunitario denominate linfociti T e linfociti B, o all’immunità umorale dovuta a molecole circolanti, gli anticorpi
  • rigetto cronico: si verifica dopo mesi o anni. È dovuto all’attivazione di meccanismi cellulari (linfociti T e B) e umorali (anticorpi o immunocomplessi)

La diagnosi del rigetto è basata sul sospetto clinico ed è confermata attraverso l’esecuzione di una o più biopsie renali eseguite in anestesia locale.

La cura farmacologica è diversificata a seconda del tipo di rigetto. Va, comunque, sottolineato come nel rigetto cronico non esista una terapia specifica e sempre risolutiva e, spesso, vada riprogrammato un nuovo trapianto.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche consiste nel distruggere le cellule malate della persona che vi si sottopone, attraverso l’impiego di chemio e/o radioterapia, e nel sostituirle con quelle ottenute da un donatore sano. L’obiettivo è ricostituire il sistema emopoietico e immunitario del ricevente.

La sostituzione delle cellule malate con quelle del donatore sano determina la convivenza nello stesso individuo del patrimonio genetico di due soggetti differenti; una condizione definita chimera, termine che deriva dalla figura mitologica formata da parti del corpo di animali diversi.

La guarigione, ovvero il successo del trapianto, dipende dalla realizzazione di tre fattori principali:

  • la scomparsa totale delle cellule malate mediante l’impiego di chemioterapia ad alte dosi, fase detta “regime di condizionamento”, fondamentale per eliminare la malattia, per l’immunosoppressione necessaria all’attecchimento del trapianto e per la liberazione delle cosiddette nicchie midollari, in cui si impianteranno le nuove cellule
  • il superamento, ai fini dell’attecchimento, della barriera immunologica della persona trapiantata rappresentata dalle cellule immunocompetenti responsabili del rigetto (ossia la scomparsa delle cellule immunologiche non malate del ricevente)
  • il superamento della barriera immunologica, responsabile della malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease, GVHD), rappresentata dalle cellule immunocompetenti attive del donatore presenti nella sospensione delle cellule staminali infuse nel ricevente

Quindi, nel trapianto di cellule staminali di un donatore (allogeniche), a differenza di qualunque altro tipo di trapianto, la barriera immunologica da superare è doppia: quella del ricevente verso il donatore (rigetto) e quella del donatore verso il ricevente (GVHD).

Il fenomeno del rigetto si instaura quando le cellule immunitarie del donatore, riconosciute come non proprie (non-self) o estranee, sono attaccate e distrutte dalle cellule del sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario) della persona trapiantata (ricevente).

L’incidenza del rigetto nel trapianto di midollo osseo (TMO) da donatore HLA compatibile è un evento piuttosto raro (1-2%) a causa della profonda immunosoppressione indotta dalle alte dosi di radio-chemioterapia somministrate prima del trapianto. Il rigetto rappresenta un problema maggiore nei trapianti da donatore non appartenente alla famiglia del ricevente o nei trapianti non compatibili.

La malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) è la reazione esercitata dalle cellule del sistema immunitario del donatore nei confronti dei tessuti del ricevente e rappresenta la principale causa di insuccesso nel paziente sottoposto a trapianto da donatore (allogenico). La sua frequenza e gravità aumentano in base al grado di incompatibilità HLA.

Esiste una forma acuta e una forma cronica di GVHD, in relazione al momento in cui si manifesta e alle sue caratteristiche cliniche.

La GVHD acuta si osserva nei primi 100 giorni dalla data del trapianto. Le sue manifestazioni cliniche ruotano intorno a tre elementi: rash cutaneo, diarrea, disfunzione epatica (ittero colestatico). Non necessariamente tutte e tre le manifestazioni sono presenti, ma in relazione alla gravità del danno, agli organi colpiti e alle manifestazioni cliniche, la GVHD acuta presenta un grado di gravità che va dal I al IV.

La GVHD cronica ha un tempo di comparsa successivo ai primi 100 giorni dal trapianto di midollo osseo allogenico e può far seguito a una GVHD acuta oppure verificarsi spontaneamente.

Può interessare le stesse sedi della GVHD acuta ma, di solito, la sua estensione è più generalizzata (sistemica) e riguarda quasi tutti gli organi e apparati (cute, occhi, mucosa orale o esofagea, fegato, polmone, apparato neuromuscolare, intestino; può assumere le caratteristiche della sclerodermia, della cirrosi biliare o della bronchiolite obliterante).

In base ai danni che causa negli organi colpiti, la GVHD cronica può essere classificata come limitata o estesa.
Entrambe le forme aumentano la tendenza alla comparsa di complicazioni di natura infettiva, sia per la loro natura immunosoppressiva, sia per l’effetto di depressione del sistema immunitario esercitato dalle terapie impiegate per bloccarla.

La terapia primaria per la GVHD è rappresentata dalla somministrazione di farmaci immunosoppressori che riducono la risposta immunitaria delle cellule del donatore. La terapia di prima scelta è rappresentata dai corticosteroidi.
La cura preventiva con farmaci immunosoppressori può ridurre il rischio di comparsa della GVHD dopo il trapianto; in genere, la terapia è iniziata prima del trapianto stesso.

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