Introduzione

Sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing è una condizione clinica causata da elevati livelli di cortisolo nel sangue e può derivare da cause interne (endogene) o esterne (esogene) all'organismo stesso.

Il cortisolo è un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali in risposta alla stimolazione da parte dell'ormone adrenocorticotropo (o ACTH, dall'inglese adrenocorticotropic hormone) prodotto dall'ipofisi. Il cortisolo è fondamentale per molte funzioni dell'organismo tra cui il metabolismo di zuccheri, grassi e proteine, e la regolazione della pressione arteriosa e del sistema immunitario. Il cortisolo è definito anche l'ormone dello stress perché la sua produzione è stimolata dal sistema nervoso quando l'organismo è sottoposto a particolari situazioni, determinando l'aumento di zuccheri e grassi nel sangue per generare l'energia di cui l'organismo ha bisogno. 

La produzione di cortisolo segue un andamento detto circadiano, ossia varia durante la giornata con una produzione elevata la mattina e una diminuzione progressiva, fino a ridursi notevolmente la sera.

Quando l'organismo produce troppo cortisolo, a prescindere da quale ne sia la causa, si parla di "sindrome di Cushing", per intendere l'insieme dei sintomi.

Quando la causa dell'eccesso di cortisolo è la presenza di un adenoma ipofisario corticotropo, un tumore ipofisario che produce ACTH, si parla di "malattia di Cushing". In questi casi, è l'ipersecrezione continua di ACTH, da parte dell'ipofisi, che stimola la produzione di cortisolo a livello delle ghiandole surrenali. Nel caso di sospetta malattia di Cushing, è importante una diagnosi del tumore perché la terapia chirurgica, che consiste nella rimozione dell'adenoma ipofisario, elimina la sindrome di Cushing, cioè le manifestazioni cliniche dovute all'eccessiva produzione di cortisolo.

Tra le cause esogene più frequenti della sindrome di Cushing, vi è la somministrazione in alte dosi e per periodi prolungati di farmaci a base di molecole simili al cortisolo, chiamate steroidi o corticosteroidi.

La sindrome di Cushing si manifesta più frequentemente negli adulti tra i 30 e i 40 anni di età e colpisce prevalentemente le donne (con un rapporto di circa 4:1). In età pediatrica, invece, è una condizione estremamente rara ma si osserva più spesso nei maschi. In Italia, la sindrome di Cushing è inclusa nell'elenco delle "malattie croniche" (Allegato 8 del DPCM 12 gennaio 2017) per le quali è possibile usufruire gratuitamente di alcune prestazioni specialistiche ambulatoriali finalizzate al controllo della malattia e alla prevenzione di complicazioni e aggravamenti (il codice di esenzione è 032).

Sintomi

I disturbi (sintomi) provocati dalla sindrome di Cushing sono molti e diversi e si possono manifestare con gravità differenti, in genere, in relazione ai livelli di cortisolo nel sangue.

I segni più comuni nella sindrome di Cushing sono:

  • obesità del viso con il caratteristico aspetto di facies lunaris
  • obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti nella zona delle clavicole e nella parte posteriore del collo (detta gibbo di bufalo)
  • alterazioni della cute
  • debolezza muscolare
  • osteoporosi
  • fragilità dei vasi sanguigni

L'obesità, in genere, si manifesta con un aumento di peso, notevole e rapido, concentrato a livello addominale, a cui si accompagna un progressivo assottigliamento di braccia e gambe, per cui la persona assume una forma caratteristica (si parla di obesità centripeta).

Le alterazioni della cute comprendono le tipiche strie rubre, ossia strisce rossastre che si formano sulla pelle in corrispondenza della pancia, dei fianchi, delle cosce, del seno e delle braccia. Inoltre, la pelle si presenta particolarmente fragile, sottile e poco elastica, e le ferite guariscono molto lentamente.

Un segno importante è anche la facile comparsa di lividi e di eventi tromboembolici.

Altri segni meno specifici sono:

  • facile affaticamento
  • elevata pressione arteriosa
  • intolleranza al glucosio
  • riduzione dei livelli di potassio nel sangue
  • acne
  • irsutismo
  • alterazioni delle gonadi con irregolarità mestruale, calo della libido, disfunzione erettile
  • disturbi neuropsicologici, quali depressione, irritabilità emotiva, disturbi del sonno, deficit cognitivo, aumentata suscettibilità alle infezioni, urolitiasi

Esistono, inoltre, alcune manifestazioni cliniche, legate all'eccesso di cortisolo nell'organismo, specifiche del sesso maschile e femminile. La loro gravità e variabilità dipendono dai livelli di cortisolo nel sangue. Negli uomini si può rilevare una riduzione dello stimolo sessuale, della fertilità e problemi di erezione. Nella donna, possono comparire crescita dei peli (irsutismo) e ciclo mestruale irregolare.

L'evidenza di indebolimento muscolare con ingiustificati dolori muscolari e facile affaticamento, la facile comparsa di ecchimosi ed eventi tromboembolici o l'osteoporosi (ed eventuali fratture con impatti a bassa energia), soprattutto se prevalente al rachide, in giovane età o non giustificata da altri fattori di rischio, devono far sospettare una condizione di ipercortisolismo.

In presenza di più di uno di questi sintomi/segni, è opportuno rivolgersi al centro di endocrinologia del più vicino ospedale per approfondire le cause.

Cause

La sindrome di Cushing può avere diverse cause.

Si parla di sindrome di Cushing esogena, quando è dovuta a cause esterne all'organismo, o iatrogena, quando è causata dalla somministrazione in alte dosi e per periodi prolungati di farmaci a base di molecole simili al cortisolo, chiamate steroidi o corticosteroidi. La causa esogena rappresenta la forma più frequente della malattia.

La sindrome di Cushing endogena (dovuta a cause interne all'organismo), invece, è causata da un’aumentata produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali. Questa condizione si definisce anche ipercortisolismo o sindrome di Cushing ACTH-indipendente.

La malattia di Cushing, invece, è causata dall'eccessiva produzione di ACTH e rappresenta la seconda causa più comune della sindrome di Cushing, dopo i farmaci cortisonici. La forma più frequente è causata da tumori benigni dell’ipofisi (chiamati adenomi) e, raramente, può dipendere da tumori maligni o iperplasia, ossia dall'ingrossamento dell’ipofisi stessa.

Molto raramente, l’eccessiva secrezione di ACTH può venire da tumori non ipofisari, come un carcinoma a piccole cellule del polmone o un tumore carcinoide (si tratta della sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo).

La sindrome o la malattia di Cushing sono anche presenti in alcune malattie genetiche rare, tra cui la neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN 1, dall'inglese Multiple Endocrine Neoplasia) e la sindrome di McCune-Albright (MAS, dall'inglese Macrophage Activation Syndrome), motivo per cui alle famiglie con mutazione nota in un gene-malattia è proposta la consulenza genetica.

La frequenza della sindrome di Cushing endogena è stimata intorno a un caso ogni 26.000 persone e quella della malattia di Cushing è pari a circa un terzo di tutti i casi. In ragione di questi dati di diffusione nella popolazione, alcune forme di malattia e sindrome di Cushing endogene sono considerate malattie rare.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Cushing può essere complessa e, a volte, formulata in ritardo a causa della scarsa specificità dei disturbi che non sempre sono immediatamente associati ad alterazioni dei livelli di cortisolo nel sangue. Inoltre, si deve tener conto della estrema variabilità dei livelli di cortisolo nel sangue in relazione alle ore del giorno e allo stato di attività o stress.

Se si sospetta una sindrome di Cushing, per prima cosa, viene valutata la possibilità di una forma esogena (o iatrogena). Nel caso in cui la sindrome non sia dovuta a cause esogene, si procede con diversi livelli di indagini.

Una prima fase prevede la misurazione dei livelli di cortisolo nella raccolta delle urine delle 24 ore per almeno due volte (cioè in due raccolte effettuate in giorni diversi) e nella raccolta della saliva delle ore 24 (cioè in orario notturno) e nella misurazione del cortisolo nel sangue prelevato la mattina, dopo la somministrazione alle ore 24 del giorno precedente di desametasone (un farmaco contenente un tipo di cortisolo) (test di Nugent). Se non si hanno risposte certe, si procede ripetendo le analisi dopo sei mesi oppure si aggiunge un altro test per inibire la produzione di cortisolo.

Se si confermano gli elevati livelli di cortisolo, si procede con la ricerca delle sue cause mediante dosaggi dei livelli nel sangue dell'ormone ipofisario ACTH e test strumentali (risonanza magnetica, TC, ecografia) per visualizzare l’ipofisi e la ghiandola surrenalica.

In seguito alla diagnosi di ipercortisolismo, il medico può ritenere di valutare anche le eventuali conseguenze dell'eccesso di cortisolo sul metabolismo o il sistema cardiovascolare, in modo da verificare la presenza di complicazioni.

Terapia

La cura della sindrome di Cushing dipende dalla causa che la determina. Se dipende dall'utilizzo prolungato di cortisonici (come terapia per malattie immunitarie sistemiche, tumori, etc.), lo specialista curante darà indicazioni di sospendere gradualmente i farmaci o almeno temporaneamente, e/o di sostituirli con altri medicinali, per ottenere una riduzione o scomparsa dei sintomi.

Nei casi in cui l'origine della sindrome sia un tumore dell'ipofisi o del surrene, va considerata l'asportazione chirurgica. Nel caso del surrene, si procede con la rimozione del surrene (si parla di surrenectomia monolaterale) per via laparoscopica. Nel caso di un adenoma ipofisario, si rimuove l'adenoma (adenomectomia) per via nasale, tecnica che riduce al minimo i possibili danni all'ipofisi, lasciando il resto della ghiandola intatta e normalmente funzionante.

La radioterapia è in genere utilizzata nei casi di insuccesso dell'intervento di adenomectomia ipofisaria e può essere somministrata in dosi frazionate o in singola dose.

La terapia farmacologica viene utilizzata nella fase di preparazione all'intervento, se necessario, o nel caso di controindicazioni all'intervento chirurgico oppure nelle recidive. In questi casi, si utilizzano farmaci che inibiscono la produzione di cortisolo o il suo legame con il recettore.

Parallelamente, è consigliato: esercizio fisico quotidiano, controllo dell'alimentazione e dell'equilibrio psico-fisico, trattamenti specifici per correggere la eventuale presenza di pressione arteriosa alta, glicemia elevata, fragilità ossea e altre varie complicazioni della malattia.

Complicazioni

La sindrome di Cushing non adeguatamente e tempestivamente curata è associata a un aumento della mortalità e della comparsa di malattie a carico di vari organi e apparati, con conseguente peggioramento della qualità della vita. Possono, infatti, verificarsi, in maniera variabile per frequenza e gravità, malattie come la sindrome metabolica (caratterizzata da pressione arteriosa alta, obesità viscerale, insulino-resistenza, dislipidemia), malattie cardiovascolari (quali infarto, ictus) e muscolo-scheletriche (ossia osteoporosi, miopatie), disturbi neuropsichiatrici (calo delle funzioni cognitive, depressione o manie), perdita delle funzioni riproduttive e sessuali e manifestazioni dermatologiche (acne, irsutismo e alopecia).

Sono comuni anche disturbi a carico del sistema immunitario: uno stato di indebolimento del sistema immunitario nel corso della malattia è causa di una maggiore suscettibilità alle infezioni, mentre la riattivazione del sistema immunitario dopo l'eliminazione della malattia può riattivare eventuali malattie autoimmuni.

Il trattamento tempestivo volto a ridurre l'eccesso di cortisolo e le terapie specifiche per curare eventuali organi e apparati coinvolti sono fondamentali per prevenire le complicazioni e limitare la mortalità associata alla sindrome di Cushing.

Aspetti di Genere

In età adulta la sindrome di Cushing colpisce prevalentemente le donne (con un rapporto di circa 4:1); in età pediatrica, invece, si osserva più spesso nei maschi.

I disturbi (sintomi) della sindrome di Cushing dipendono dai livelli di cortisolo nel sangue e alcune manifestazioni cliniche sono specifiche del sesso maschile e femminile. Negli uomini si può rilevare una riduzione dello stimolo sessuale, della fertilità e problemi di erezione. Nella donna, possono comparire crescita dei peli (irsutismo) e ciclo mestruale irregolare.

Bibliografia

Castinetti F et al. Cushing's disease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2012; 7(41) 

Newell-Price J et al. Cushing's syndrome.[Sintesi]. Lancet. 2006; 367(9522):1605–17 

Prossimo aggiornamento: 06 Ottobre 2024

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