Introduzione

La sindrome di Prader-Willi (SPW) è una malattia genetica rara, colpisce 1 bambino su 25.000 nati ed è caratterizzata principalmente da:

  • irrefrenabile desiderio di mangiare (bulimia), comportamento che sembra guidato da una sensazione permanente di fame
  • obesità
  • mani e piedi piccoli
  • immaturità degli organi sessuali
  • bassa statura
  • riduzione del tono muscolare (ipotonia)
  • disturbi dell’apprendimento
  • disturbi comportamentali, come scatti d’ira o testardaggine
  • ritardo mentale

La SPW è causata da meccanismi genetici ed epigenetici responsabili di cambiamenti della struttura e della espressione di geni localizzati in una parte ben definita del cromosoma 15.

È la prima malattia per cui è stato identificato il meccanismo della disomia uniparentale e dell’imprinting genomico, secondo cui il bambino con SPW eredita i due cromosomi 15 (normalmente presenti nel soggetto sano) da un unico genitore, anziché un cromosoma 15 da ciascun genitore (come accade di solito) (vedi anche nella scheda “Cause”).
La funzione finale dei geni e la loro esperessione è quindi dipendente dal genitore d’origine. Alcuni geni cioè funzionano o rimangono “spenti” a seconda se ereditati dal padre o dalla madre (fenomeno dell’imprinting genomico).

La sindrome di Prader-Willi è accertata (diagnosticata) attraverso l’esecuzione di test genetici specifici.

Non esisite una cura (terapia) specifica per la malattia e lo scopo delle terapie è ridurre i disturbi che essa provoca supportando così i genitori che devono affrontare i problemi comportamentali dei loro bambini, soprattutto l’eccessivo bisogno di mangiare.

Prendersi cura di un bambino con la SPW vuol dire innanzitutto assicurarsi che egli riesca a mantenere un peso normale seguendo una dieta sana ed equilibrata. anche se ciò può rappresentare una sfida molto impegnativa e frustrante.
Se i bambini sono autorizzati a mangiare quando e quanto vogliono, diventeranno rapidamente e pericolosamente sovrappeso. Il bambino malato può mangiare da tre a sei volte più degli altri bambini della stessa età e sentire ancora fame. Possono essere molto ossessivi nella ricerca del cibo e la fame può portarli a nasconderlo o anche a rubarlo.

Sebbene la sindrome di Prader-Willi, di per sé, non costituisca una minaccia per la vita, l’ossessione per il cibo e il conseguente aumento di peso possono esserlo.

I giovani adulti, spesso, sviluppano malattie che derivano dall'obesità come, ad esempio, l’ipertensione, il diabete di tipo 2 e l’insufficienza cardiaca. L’assunzione inarrestabile (compulsiva) di cibo può anche causare altri problemi di salute come una dilatazione gastrica e il soffocamento. A causa della possibilità che ciò accada, è opportuno che i genitori di un bambino con la SPW imparino la manovra di Heimlich (una tecnica di primo soccorso per rimuovere un'ostruzione delle vie aeree. La manovra prende il nome dal medico statunitense Henry Heimlich, che per primo la descrisse nel 1974. L'utilizzo di tale manovra, solo nelle persone coscienti, è previsto alternando 5 colpi alla schiena con 5 spinte addominali. La tecnica è finizzata a disostruire le vie aeree).
Se si riesce a controllare la fame, la qualità di vita del bambino può essere soddisfacente, anche se potrà non essere completamente indipendente a causa delle difficoltà di apprendimento e di comportamento.

In Italia, la sindrome di Prader-Willi è inserita nell’elenco delle patologie rare esenti dal costo del ticket (DPCM del 12 gennaio 2017, allegato 7) con il codice RN1310.
Per avere informazioni sulla malattia, conoscere i centri specializzati della rete nazionale malattie rare per la diagnosi, la presa in carico e il trattamento, e le associazioni dei pazienti, è possibile rivolgersi al Telefono Verde Malattie Rare (TVMR) 800.89.69.49. Il numero è attivo dal lunedì al venerdì dalle 9,00 alle 13,00.

Sintomi

I disturbi (sintomi) causati dalla malattia riguardano lo sviluppo fisico, neurologico e comportamentale del bambino.

Riduzione del tono muscolare (ipotonia) e alterazioni del sistema nervoso

La diminuzione del tono muscolare è già evidente al momento della nascita e inizia in epoca prenatale con una riduzione dei movimenti del feto in utero, caratteristica della malattia. Le alterazioni del sistema nervoso comportano:

  • pianto debole
  • sonno continuo e mancata risposta agli stimoli (letargia)
  • riduzione dei movimenti attivi
  • riduzione dei riflessi
  • difficoltà a succhiare il latte (suzione debole) e ad alimentarsi

Sviluppo sessuale immaturo (ipogonadismo)

I bambini possono avere un pene esageratamente piccolo e uno, o entrambi i testicoli, ancora all'interno dell’addome (testicoli ritenuti). Anche le bambine hanno dei genitali poco sviluppati.
La pubertà è ritardata, nei ragazzi, la voce può rimanere acuta e possono avere scarsi peli su viso e corpo; le ragazze hanno un ritardo della prima mestruazione (menarca), che non si manifesta prima dei 30 anni, e un seno poco sviluppato. I cicli mestruali, di solito, sono irregolari. Il mancato sviluppo di testicoli e ovaie causa sterilità sia negli uomini sia nelle donne.

Caratteristiche dell’aspetto fisico

Sono evidenziabili già alla nascita o subito dopo, includono:

  • capelli, pelle e occhi insolitamente chiari rispetto ad altri membri della famiglia, occhi a mandorla
  • restringimento della fronte e delle tempie
  • ponte del naso stretto
  • labbro superiore sottile e bocca rivolta all’ingiù
  • mani e piedi piccoli
  • strabismo/miopia/ipermetropia
  • anomalie ossee (scoliosi, osteoporosi)

Fame insaziabile e obesità

I bambini malati di SPW, specie tra 1 e 4 anni di età, mangiano una quantità eccessiva di cibo (iperfagia), molto più del loro fabbisogno energetico. Quando vanno a scuola possono nascondere il cibo, rubare dei soldi per comprarlo e anche mangiare cose inappropriate come, ad esempio, rifiuti alimentari o alimenti surgelati, esponendosi a un alto rischio di intossicazione alimentare e soffocamento.
Se l'eccessiva assunzione di cibo non è ben controllata, i bambini rischiano l’obesità, aggravata dall'insufficiente tono muscolare che li rende meno attivi fisicamente, e il diabete di tipo 2.

Rottura dello stomaco

Le persone malate che hanno un peso normale sembrano essere più a rischio di rottura dello stomaco (rottura gastrica) rispetto alle persone molto obese. Vomito e dolore addominale sono le manifestazioni più comuni di rottura dello stomaco, la comparsa improvvisa (acuta) di tali disturbi, e il loro intensificarsi nel tempo, rappresenta un segnale d’allarme che deve spingere a consultare il medico. Tra le complicazioni della rottura dello stomaco, vi sono infezioni sistemiche (che si estendono a tutto il corpo) e sono pericolose per la vita.

Ritardo dello sviluppo motorio e disturbi cognitivi

Le tappe dello sviluppo motorio e del linguaggio sono ritardate: un bambino con SPW inizia a stare seduto a circa 12 mesi, a camminare a circa 24 mesi e a parlare intorno ai due anni.
La maggior parte dei bambini malati ha disturbi dell’apprendimento con scarsi risultati scolastici. Il quoziente d’intelligenza è generalmente ridotto e compreso tra 60 e 70.
La memoria a breve termine può essere compromessa, ma è buona quella a lungo termine.

Bassa statura

I bambini con SPW di solito sono molto più bassi rispetto agli altri bambini di pari età. Questa differenza è già evidente a due anni e si accentua nell’adolescenza. La riduzione dell’ormone della crescita (GH), che non raggiunge il picco tipico della pubertà, contribuisce alla bassa statura. Se la carenza di GH non è curata, l'altezza media di un uomo adulto malato di SPW sarà di 159 cm, mentre la donna raggiungerà al massimo i 149 cm. Per favorire la crescita, il medico specialista (endocrinologo) può prescrivere un sostituto artificiale del GH.

Disturbi comportamentali

Sono caratterizzati da improvvisi scatti d’ira che possono essere innescati anche dalla negazione del cibo o da altri divieti.
Altri problemi comportamentali sono:

  • essere testardi e molto polemici
  • comportamento manipolativo e controllante
  • ripetere più volte la stessa domanda e tornare sempre sullo stesso argomento durante una conversazione
  • mentire e negare di essere colpevole
  • iperattività/deficit dell’attenzione
  • compulsioni

I problemi comportamentali tendono a peggiorare con la crescita per poi migliorare durante l’età adulta. I bambini con SPW sono anche molto affettuosi, gentili, premurosi e divertenti.

Escoriazione della pelle e delle mucose

Quasi tutti i bambini con SPW si procurano delle escoriazioni sul viso, sulle mani o sulle braccia. Alcuni possono estrarre le loro feci dal retto. Questo comportamento, oltre a provocare imbarazzo agli altri bambini e genitori, può causare sanguinamento rettale e infezioni.

Disturbi del sonno

Molti bambini con SPW hanno disturbi del sonno con frequenti pause della respirazione (apnea notturna), responsabili della riduzione di ossigenazione del sangue (ipossia). Tali episodi causano una eccessiva sonnolenza durante il giorno che favorisce l’inattività fisica e l’aumento di peso. Sono disponibili cure molto efficaci per correggere le apnee notturne.

Elevata soglia del dolore e tolleranza al vomito

I bambini con la SPW hanno un’elevata tolleranza al dolore, potenzialmente pericolosa. Ad esempio, una condizione grave come un’appendicite, che causa forti dolori addominali, può passare inosservata in questi bambini. Pertanto, la sintomatologia dolorosa di un bambino con SPW non deve essere trascurata.

Cause

La sindrome di Prader-Willi (SPW) è causata da un difetto genetico del cromosoma 15.

Gli esseri umani hanno 46 cromosomi (22 coppie di cromosomi, più due cromosomi sessuali).
I geni contengono le informazioni per lo sviluppo di un essere vivente. Sono costituiti da DNA e impacchettati su filamenti chiamati cromosomi. Ogni persona, fatta eccezione per i geni correlati alle caratteristiche sessuali, possiede due copie di tutti i geni, ognuna è contenuta in uno dei due cromosomi appaiati.

Nelle persone con SPW uno dei cromosomi della coppia numero 15 è anomalo. In circa il 70% dei casi, la malattia è il risultato della perdita di informazioni genetiche della copia del cromosoma 15 ereditato dal padre. Questo difetto è indicato come delezione paterna. Si pensa che tale perdita si verifichi per caso, quindi, è molto improbabile avere più di un figlio malato.
Nei casi in cui il difetto del cromosoma 15 non sia da delezione paterna, il rischio di ricorrenza dell’SPW varia in relazione alla causa che è alla base della malattia.

Effetti dell’anomalia del cromosoma 15 sul cervello

Alcune ricerche evidenziano che il difetto genetico della SPW altera il normale funzionamento di una parte del cervello, chiamata ipotalamo. Essa svolge un ruolo in molte funzioni dell’organismo come, ad esempio, il controllo degli ormoni della fame e della sete e il rilascio di altre sostanze responsabili della crescita e dello sviluppo sessuale. Un ipotalamo malfunzionante può spiegare il ritardo della crescita e la fame insaziabile, tipici della SPW.
Alcuni studi, basati su recenti tecniche che consentono di rilevare immagini del cervello (imaging cerebrale), hanno dimostrato che le persone con SPW, dopo aver mangiato, hanno un’attività metabolica molto elevata in un’area del cervello nota come corteccia frontale. Questa parte è associata al piacere fisico e alle sensazioni di appagamento. È possibile che le persone con SPW trovino l'atto di mangiare immensamente gratificante, molto simile a un piacere farmaco-indotto, e siano costantemente alla ricerca di cibo per raggiungere quel piacere.

Diagnosi

La conferma della diagnosi di sindrome di Prader-Willi (SPW) richiede l’esecuzione di una serie di test genetici su un campione di sangue del malato. La consulenza genetica è opportuna, inoltre, per valutare il rischio di ricorrenza della malattia nella famiglia.

Elenco dei segni e dei sintomi per la diagnosi di sindrome di Prader-Willi

Per identificare i bambini con probabile SPW da sottoporre ai test genetici, si può fare ricorso ad un elenco di segni e di sintomi (disturbi) tipici della SPW che definiscono i cirteri maggiori e minori per la diagnosi.

Criteri maggiori per la diagnosi
A ciascuno dei seguenti sintomi/segni, se presente, è assegnato un punto:

  • riduzione del tono muscolare alla nascita o subito dopo
  • difficoltà di alimentazione e scarso accrescimento durante il primo anno di vita
  • rapido aumento di peso nei bambini da uno a sei anni
  • tratti del viso caratteristici, come occhi a mandorla e labbra superiori sottili
  • ridotta attività dei testicoli o delle ovaie (ipogonadismo) con conseguente sviluppo sessuale immaturo
  • ritardo dello sviluppo motorio o difficoltà di apprendimento

Criteri minori per la diagnosi
A ciascuno dei seguenti sintomi/segni, se presente, è assegnato mezzo punto:

  • riduzione dei movimenti fetali in utero
  • disturbi del sonno (ad esempio, apnee notturne)
  • ritardo puberale
  • occhi, pelle e capelli insolitamente chiari
  • mani piccole
  • saliva densa e vischiosa
  • strabismo o ipermetropia
  • disturbi del linguaggio
  • escoriazioni cutanee

Punteggio globale
La SPW va sospettata e i test genetici raccomandati se il bambino:

  • ha un’età inferiore ai tre anni e totalizza un punteggio di cinque punti, con almeno tre punti dai criteri maggiori
  • ha un’età superiore ai tre anni e ottiene un punteggio di otto punti, con almeno quattro punti dai criteri maggiori

Terapia

Una celere conferma del sospetto diagnostico e l’inizo del programma terapeutico nel più breve tempo possibile possono migliorare la qualità della vita di una persona con sindrome di Prader-Willi (SPW). Una squadra (team) multiprofessionale di specialisti potrà essere d’aiuto nella gestione dei problemi legati alla malattia, come l'eccessiva fame, e nel curare le eventuali complicazioni.
La maggior parte dei bambini avrà bisogno di:

  • buona nutrizione da neonati - molti bambini con SPW hanno difficoltà ad alimentarsi a causa della diminuzione del tono muscolare (ipotonia). Il pediatra oltre a monitorare attentamente la crescita, può raccomandare, nei primi mesi di vita, cibi ad alto contenuto calorico per aiutare il bambino ad acquisire peso
  • terapia sostitutiva con l’ormone della crescita umano - l’ormone della crescita umano (HGH) stimola la crescita e influenza la trasformazione (conversione) del cibo in energia (metabolismo). La cura ormonale nei bambini con SPW favorisce la crescita, probabilmente migliora il tono muscolare e contribuisce a far diminuire il grasso corporeo.
    Non sono noti effetti a lungo termine del trattamento con HGH. Sarà lo specialista endocrinologo a stabilire se il bambino possa trarre beneficio dal trattamento con HGH
  • terapia sostitutiva con ormoni sessuali - l’endocrinologo che segue il bambino con SPW può suggerire, se necessaria, una terapia ormonale sostitutiva (testosterone per i maschi o estrogeni e progesterone per le femmine). La cura, di solito, inizia durante il periodo dello sviluppo sessuale (pubertà) e può contribuire a ridurre il rischio che si sviluppi l’osteoporosi in età adulta
  • dieta sana - con la crescita del bambino diventa indispensabile consultare anche un dietologo affinché possa definire un idoneo percorso nutrizionale, prescrivere una dieta sana ed equilibrata, a ridotto contenuto calorico, che aiuti a mantenere il peso sotto controllo, garantendo, al contempo, una corretta alimentazione. Potrà essere necessario supervisionare rigorosamente l’assunzione di cibo e anche limitarne l’accesso
  • cura dei disturbi del sonno, la cura delle apnee notturne e degli altri disturbi del sonno può migliorare la sonnolenza durante il giorno e i problemi di comportamento. Una valutazione della qualità del sonno dovrebbe essere eseguita prima di iniziare la cura con l’ormone della crescita (HGH)
  • cura (terapia) dello sviluppo generale, il bambino con SPW può trarre beneficio da una serie di attività come l’esercizio fisico per migliorare le capacità di movimento e il tono muscolare, la logopedia per migliorare il linguaggio, e la terapia occupazionale per imparare le abilità di tutti i giorni. La terapia dello sviluppo (DT) può essere d’aiuto al bambino per apprendere i comportamenti adatti alla sua età, acquisire le competenze necessarie alla vita e alle relazioni sociali
  • cura della salute mentale, uno psicologo può aiutare il bambino ad affrontare i comportamenti ossessivo-compulsivi o i disturbi dell'umore. Alcuni bambini possono avere bisogno di farmaci per controllare il disturbi del comportamento

A seconda dei disturbi (sintomi) che colpiscono il bambino e delle complicazioni che si manifestano, possono essere necessarie altre cure specifiche.

Transizione verso l’eta adulta

La maggior parte delle persone con sindrome di Prader-Willi ha bisogno di cure specializzate e controlli per tutta la vita. Molti adulti con la malattia vivono in strutture residenziali che consentono loro di seguire una dieta sana, vivere in sicurezza, lavorare e godere di attività ricreative.
Quando l’adolescente con SPW si avvicina all'età adulta, può essere utile:

  • trovare le risorse e i servizi locali attraverso le associazioni di pazienti e familiari come la Federazione Italiana Prader-Willi 
  • valutare i problemi di tutela e le aspettative per quel che concerne l’assistenza socio-sanitaria futura
  • contattare i professionisti delle ASL di zona per avere suggerimenti su come gestire al meglio il passaggio all’assistenza sanitaria per adulti

Piano di trattamento tipico per la sindrome di Prader-Willi

  • 0-2 anni, compensare la scarsa capacità del bambino di nutrirsi e prendere in considerazione un intervento chirurgico per correggere i testicoli ritenuti
  • 3-5 anni, incoraggiare il bambino a seguire una dieta sana e iniziare una cura con l’ormone della crescita (HGH) per favorire lo sviluppo
  • 6-12 anni, i problemi del comportamento di solito diventano predominanti a queste età. Occorre, quindi, incoraggiare e sostenere l'apprendimento e lo sviluppo
  • 12-18 anni, preparare il bambino al passaggio all'età adulta e gestire tutte le condizioni conseguenti all'obesità

Cura delle altre malattie collegate

I bambini e i giovani con sindrome di Prader-Willi con la crescita diventano vulnerabili a causa di una serie di malattie ad essa collegate:

  • trattamento della miopia
  • trattamento dell’ipermetropia
  • trattamento della carie dentaria
  • trattamento delle apnee notturne
  • trattamento della scoliosi
  • trattamento dell’osteoporosi

Bibliografia

NHS Choices. Prader-Willi syndrome (Inglese)

Mayo Clinic. Prader-Willi syndrome (Inglese)