Sintomi

Il sintomo principale che caratterizza l'emofilia è il sanguinamento prolungato che può verificarsi in seguito ad una ferita o dopo un intervento medico come, ad esempio, l'estrazione di un dente, ma anche, in alcuni casi, senza un motivo apparente.

Alcuni esempi di sanguinamento spontaneo sono:

• epistassi, cioè la fuoriuscita improvvisa di sangue dal naso 
• gengive sanguinanti
• emorragie articolari, ovvero sanguinamento all'interno delle articolazioni, ad esempio gomiti o ginocchia 
• ematomi, sanguinamento muscolare 

La gravità dell'emofilia dipende dalla quantità di fattore della coagulazione specifico presente nel sangue e viene classificata in:

Emofilia lieve

Si definisce lieve se il livello del fattore della coagulazione è compreso tra il 5 e il 50% della quantità normale. Le persone con emofilia lieve possono non avere sintomi per molti anni. Spesso i sintomi compaiono solo dopo ferite o interventi.

Emofilia moderata

È quando il livello del fattore della coagulazione è compreso tra l'1% e il 5%. Le persone con emofilia moderata sono colpite allo stesso modo di quelle con emofilia lieve, ma tendono più facilmente a manifestare lividi (versamento di sangue nei tessuti). Possono, inoltre, avere dei sanguinamenti all’interno delle articolazioni, in particolare in seguito a un trauma causato da urti o cadute. Questo fenomeno viene definito emorragia articolare o emartro. I sintomi di solito iniziano con una sensazione di irritazione e dolore lieve nell'articolazione colpita, più comunemente caviglia, ginocchio e gomito. Meno frequentemente, può interessare le articolazioni della spalla, del polso e dell'anca. Se il sanguinamento articolare non viene fermato velocemente può causare un dolore articolare più grave e la rigidità dell'arto. La zona in cui è avvenuta l'emorragia, inoltre, diventa calda, gonfia e dolente.

Emofilia grave

Se la percentuale del fattore di coagulazione è inferiore all'1%, i sintomi sono simili a quelli della forma moderata, ma il sanguinamento articolare è più frequente e grave. In questo caso si ha spesso sanguinamento spontaneo e, se non trattato, le persone con questa forma di emofilia possono sviluppare:

• deformità articolare (fino a rendere necessario un intervento chirurgico)
• sanguinamento dei tessuti molli
• emorragie interne anche gravi
• sanguinamento o emorragia spontanea all'interno del cranio, eventi rari (3%) che di solito si verificano solo in seguito a lesioni della testa

I sintomi di un'emorragia intracranica includono:

• forte mal di testa
• torcicollo
• vomito
• confusione mentale
• difficoltà nel parlare
• cambiamenti nella visione, come la visione doppia
• perdita di coordinamento ed equilibrio
• paralisi dei muscoli facciali, alcuni o tutti 

Se si sospetta una emorragia intracranica, è necessario rivolgersi immediatamente al pronto soccorso.

Cause

L'emofilia (A e B), che colpisce prevalentemente i maschi, è causata da una mutazione dei geni che contengono le informazioni per la produzione dei fattori VIII e IX della coagulazione, situati sul cromosoma X.

I fattori della coagulazione sono proteine del sangue che si attivano una dopo l'altra (meccanismo a cascata) e partecipano al complesso processo della coagulazione a opera delle piastrine.

Una mutazione genetica è un'alterazione permanente nella di un gene. Se la mutazione di uno o più geni provoca l'alterazione di una proteina che è alla base di alcuni processi fisiologici dell'organismo, questi processi non funzioneranno mai funzionare in modo normale.

Nel caso specifico dell'emofilia, la carenza o mancanza di un fattore della coagulazione non permette la formazione del coagulo che normalmente arresta la fuoriuscita di sangue. Di conseguenza, si verifica un'emorragia che, a seconda della gravità, può essere più o meno inarrestabile.

Come viene ereditata la mutazione

I geni che riguardano la produzione dei fattori della coagulazione VIII e IX si trovano sul cromosoma X ovvero uno dei due cromosomi (l'altro è il cromosoma Y) che definiscono il sesso. Nelle cellule degli individui di sesso femminile sono presenti due cromosomi X mentre negli individui di sesso maschile sono presenti un cromosoma X e un cromosoma Y. Il cromosoma X con il gene mutato può essere ereditato dalla madre, dal padre o da entrambi.

La probabilità che un bambino erediti il gene difettoso responsabile dell'emofilia dipende dal genitore che lo trasmette e dalle combinazioni cromosomiche possibili:

• se solo la madre ha il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
  • una possibilità su quattro di avere un maschio sano
  • una possibilità su quattro di avere un maschio con emofilia
  • una possibilità su quattro di avere una femmina sana
  • una possibilità su quattro di avere una femmina con un cromosoma X mutato e quindi essere portatrice sana. La donna portatrice sana del gene mutato può trasmettere l'emofilia ai suoi figli, ma di solito non ha gravi disturbi. Tuttavia, alcune donne portatrici sane possono avere problemi di sanguinamento o emorragie, soprattutto durante i cicli mestruali

• se solo il padre ha il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
  • due possibilità su quattro di avere una femmina con un cromosoma X mutato e, quindi, portatrice sana
  • nessuna possibilità di avere un maschio con emofilia. Il figlio maschio di un uomo con emofilia, infatti, eredita il cromosoma X da sua madre, che essendo sana, non ha il gene mutato

• se entrambi i genitori hanno il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
  • una possibilità su quattro di avere un maschio sano
  • una possibilità su quattro di avere un maschio con emofilia
  • una possibilità su quattro di avere una femmina portatrice sana di emofilia
  • una possibilità su quattro di avere una femmina con emofilia. Ciò significa che è possibile che una femmina abbia emofilia, sebbene questa condizione sia molto rara

• se nessun familiare è malato di emofilia (nessuna storia familiare di emofilia):
  • ciò riguarda un terzo dei nuovi casi di emofilia. Un figlio, quindi, può nascere con emofilia anche se non esistono precedenti in famiglia. In questi casi, la mutazione si è verificata spontaneamente, sul cromosoma X, al momento della trasmissione del gene

Diagnosi

La diagnosi di emofilia si effettua con un semplice esame del sangue (test di coagulazione) che consente di valutare i tempi di coagulazine. Il test  più utilizzato è l’esame del tempo di tromboplastina parziale (PTT) che negli emofilici  risulta più lungo del normale.

Successivamente, si dosano i singoli fattori di coagulazione carenti/assenti (VIII e IX).

• l’emofilia grave viene spesso individuata nei primi anni di vita, quando il bambino inizia a gattonare o camminare
• le forme lievi possono essere diagnosticate più tardi, dopo episodi emorragici insoliti 

Gravidanza

Se si sta programmando una gravidanza e si hanno casi di emofilia in famiglia è possibile sottoporsi a:

• consulenza genetica e test genetici, per determinare il rischio di trasmettere la malattia al bambino

Se si è in gravidanza si può effettuare l'accertamento della malattia prima della nascita (diagnosi prenatale) mediante:

• prelievo dei villi coriali o villocentesi: consiste nel prelievo di un frammento dei villi coriali, ovvero delle fini estroflessioni che fanno parte della placenta. Ciò e permette di analizzare il DNA del feto e di identificare la mutazione per il gene dell'emofilia. Di solito si effettua tra la 11^a e la 14^a settimana di gravidanza
• amniocentesi: consiste nel prelievo di una piccola quantità di liquido amniotico che consente di analizzare i cromosomi del feto e di identificare, tra gli altri, l'eventuale mutazione del gene dell'emofilia. Di solito si effettua tra la 15^a e la 20^a settimana di gravidanza

Poiché entrambe le procedure comportano una percentuale, anche se minima, di rischio di causare aborto spontaneo o parto prematuro, è sempre consigliabile parlarne con il proprio medico per valutarne l'esecuzione.

Accertamento dopo la nascita

Se durante la gravidanza non sono stati eseguiti i test di diagnosi prenatale, la presenza o meno della malattia può essere accertata dopo la nascita del bambino attraverso un semplice esame del sangue oppure con un prelievo di sangue dal cordone ombelicale.

Terapia

Grazie ai progressi scientifici, oggi il malato di emofilia riesce a condurre una vita pressoché normale.

Curare e bloccare le emorragie rapidamente è fondamentale per limitare i danni anche se la terapia vera e propria consiste nella somministrazione del fattore di coagulazione mancante e dipende dalla gravità della malattia.

Attualmente esistono due percorsi di trattamento principali:

Terapia preventiva

La terapia preventiva (profilassi), consiste nella somministrazione regolare del fattore della coagulazione mancante (fattore VIII per l’emofilia A e fattore IX per l’emofilia B), per poter prevenire emorragie e conseguenti danni alle articolazioni e ai muscoli.

Nella maggior parte dei casi l’emofilia grave richiede un trattamento preventivo (profilassi) con iniezioni regolari del fattore della coagulazione mancante. Esso può provenire dal plasma di donatori di sangue o essere di natura sintetica, vale a dire ottenuto con tecniche di ingegneria genetica. Di solito, dopo le prime somministrazioni a livello ospealiero, si insegna ai genitori dei bambini malati come iniettare il fattore di coagulazione. Successivamente, quando saranno più grandi, impareranno i ragazzi stessi ad autoiniettarsi il fattore mancante per evitare di doversi recare regolarmente in ospedale. In alcuni casi, le iniezioni possono essere effettuate mediante un dispositivo impiantabile che viene applicato sotto la pelle. Collegato a un vaso sanguigno situato vicino al cuore, il dispositivo offre il vantaggio di non dover cercare la vena ogni volta che deve essere iniettato il fattore di coagulazione.

Gli emofilici che effettuano la terapia preventiva necessitano di appuntamenti a intervalli stabiliti presso il reparto ospedaliero che li ha in cura per consentire un monitoraggio regolare e continuo. Il trattamento preventivo, di solito, viene effettuato per tutta la vita. In alcuni casi è possibile passare al trattamento su richiesta ma, al verificarsi di episodi di sanguinamento significativi, sarà consigliato di tornare alla terapia preventiva.

La terapia preventiva dell’emofilia A e B prevede:

• emofilia A, iniezioni regolari di un farmaco (octocog alfa) ottenuto sinteticamente grazie alla tecnologia del DNA ricombinante. Questo farmaco è una versione ingegnerizzata del fattore VIII della coagulazione. Le iniezioni sono raccomandate ogni 48 ore. Gli effetti collaterali del farmaco sono rari ma, a volte, può comparire un'eruzione cutanea pruriginosa, arrossamento e dolore nel punto dell'iniezione
• emofilia B, iniezioni regolari di un farmaco (nonacog alfa) ottenuto sinteticamente grazie alla tecnologia del DNA ricombinante. Questo farmaco è una versione ingegnerizzata del fattore IX della coagulazione. Le iniezioni sono raccomandate due volte a settimana. Gli effetti indesiderati (effetti collaterali) del farmaco sono rari ma, a volte, può comparire mal di testa, alterazione del gusto, nausea, disagio e gonfiore nel punto dell’iniezione

Terapia su richiesta

La terapia a richiesta viene utilizzata nei casi di emofilia lieve o moderata e prevede la somministrazione al bisogno del fattore di coagulazione mancante (fattore VIII per l'emofilia A e fattore IX per l'emofilia B) per bloccare un'emorragia in corso.

• emofilia A, iniezioni di octocog alfa o con un farmaco chiamato desmopressina. La desmopressina è un ormone sintetico. Gli ormoni sono sostanze chimiche che, trasmettendo segnali alle cellule, controllano diverse funzioni fisiologiche dell’organismo. La desmopressina agisce stimolando la produzione del fattore VIII della coagulazione e, di solito, viene somministrata con una iniezione. I possibili effetti collaterali della desmopressina comprendono mal di testa, mal di stomaco e nausea
• emofilia B, iniezioni di nonacog alfa

Le persone con emofilia sono solitamente seguiti da team di medici e infermieri di reparti ospedalieri specializzati (Centri per l'Emofilia).

La svolta nella cura: terapia genica e anticorpi monoclonali

Negli ultimi anni la terapia dell’emofilia sta vivendo una vera rivoluzione. Dopo decenni di infusioni regolari di fattore coagulante, oggi arrivano cure capaci di modificare radicalmente la vita dei pazienti. Si apre una prospettiva impensabile fino a pochi anni fa: passare da terapie sostitutive croniche a interventi mirati, personalizzati, duraturi e in alcuni casi potenzialmente risolutivi.

Per quanto riguarda la terapia genica per l’emofilia A grave, il primo passo è stato compiuto con valoctocogene roxaparvovec. Una sola infusione endovenosa consente all’organismo di produrre in autonomia il fattore VIII, riducendo drasticamente la dipendenza dalle infusioni periodiche. Autorizzata in Europa nel 2022, è rimborsata dal nostro Servizio Sanitario Nazionale.

Per l’emofilia B, il traguardo si chiama etranacogene dezaparvovec: un’unica somministrazione permette di sintetizzare stabilmente il fattore IX. Dal luglio 2025 è riconosciuta come terapia innovativa in Italia.

Oggi, accanto alla terapia genica, stanno cambiando la vita dei pazienti anche gli anticorpi monoclonali. Attualmente, in Italia, è disponibile emicizumab, un anticorpo bispecifico (anticorpo artificiale progettato per legarsi a due antigeni diversi, mentre normalmente gli anticorpi naturali del nostro sistema immunitario sono in grado di legarsi a un solo tipo di antigene) che imita il fattore VIII e si somministra con semplici iniezioni sottocutanee, riducendo drasticamente gli episodi emorragici. Dall’agosto 2024, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha esteso la rimborsabilità dello “anticorpo bispecifico” anche ai pazienti adulti con emofilia A moderata e fenotipo emorragico severo, oltre a quelli con forma grave con o senza inibitori per cui era già indicato.

Complicazioni

Le complicazioni dovute all’emofilia possono includere lo sviluppo di inibitori (anticorpi che inibiscono il fattore sostitutivo), problemi articolari e muscolari, infezioni.

Sviluppo di inibitori

Alcune persone curate con farmaci a base di fattori della coagulazione possono sviluppare anticorpi, chiamati inibitori, che rendono la terapia sostitutiva meno efficace. Gli inibitori possono essere contrastati con l’induzione della tolleranza immunologica (ITI) ovvero somministrando tutti i giorni alla persona malata dosi elevate di concentrato del fattore mancante in modo che il loro sistema immunitario impari a tollerare la terapia sostitutiva, azzerando la produzione di anticorpi che ne neutralizzano l’efficacia. La terapia dell’induzione viene, di solito, somministrata a persone con emofilia A grave. Anche le persone con emofilia Bpuò essere somministrata questa terapia ma risulta meno efficace e comporta il rischio di sviluppare una grave reazione allergica e/o uno shock anafilattico.

Le persone con emofilia A di grado lieve o moderato che sviluppano gli inibitori possono essere trattate con agenti “bypassanti” che mirano cioè ad aggirare il fattore nel processo coagulativo e a bloccare l’emorragia.

Problemi alle articolazioni

Le emorragie articolari possono danneggiare la cartilagine dei tessuti spugnosi molli presenti nelle articolazioni e la sottile membrana che le riveste (sinovia). Più un'articolazione è danneggiata, più è vulnerabile al sanguinamento. Se non trattato, il sanguinamento interno frequente può causare artrite o distruzione dell'articolazione. Il danno articolare è più comune negli anziani con emofilia grave. Con la chirurgia si può rimuovere la membrana danneggiata che riveste le articolazioni (sinovia) in modo che possa crescerne una nuova e/o inserire una protesi, per esempio, dell'anca o del ginocchio. Attualmente non ci sono cure specifiche. L'obiettivo è che si possa arrivare a risolvere il problema con l’avanzamento delle conoscenze per  evitare ai bambini emofilici di sviluppare danni alle articolazioni.

Emorragie interne profonde

Le emorragie che si verificano nella parte profonda del muscolo possono causare un gonfiore degli arti che, premendo sui nervi, può portare a intorpidimento o dolore.

Emorragie intracraniche

Un semplice colpo alla testa può causare piccole emorragie nel cervello per alcune persone che hanno emofilia grave. Questo accade raramente ma è una delle complicazioni più gravi che possono verificarsi.

I sintomi includono:

• mal di testa doloroso e prolungato
• vomito ripetuto
• sonnolenza o letargia
• visione doppia
• debolezza improvvisa o goffaggine
• convulsioni

Infezioni

Le persone con emofilia sono più soggette a trasfusioni di sangue. Ciò aumenta il rischio di ricevere emoderivati contaminati. I prodotti derivati dal sangue, però, sono diventati più sicuri dopo la metà degli anni '80 grazie al controllo del sangue dei donatori.

Vivere con

Con un'adeguata terapia sostitutiva, basata sull'integrazione dei fattori della coagulazione mancanti, la maggior parte delle persone affete da emofilia può vivere una vita normale sin da bambini.

È importante però adottare alcune precauzioni, evitare comportamenti a richio e chiedere aiuto a personale esperto, innanzitutto. 

• evitare gli sport di contatto, come il rugby, calcio, ecc.
• non assumere farmaci antidolorifici, che possono interferire sulla coagulazionei, come l'aspirina e l'ibuprofene
• mantenere una buona igiene orale, per prevenire malattie dentarie e gengivali che possono causare sanguinamento o portare all'estrazione di denti. La maggior parte dei trattamenti dentali non chirurgici può essere eseguita presso uno studio dentistico generale
• praticare attività fisica sicura, come nuotare, andare in bicicletta e camminare per rinforzare muscoli e articolazioni
• proteggere i bambini da possibili traumi, che possono causare il sanguinamento. L’uso di ginocchiere, gomitiere, elmetti e cinture di sicurezza può aiutare a prevenire lesioni da cadute e altri incidenti
• tenere la casa libera da mobili con spigoli acuti
• indossare un braccialetto medico, che indichi la condizione in caso di emergenza consentendo al personale sanitario di sapere immediatamente quale terapia somministrare in caso incidente
• chiedere consigli a un esperto se si hanno bambini con emofilia per trovare il giusto equilibrio tra il desiderio di proteggerlo e quello di incoraggiarlo nel fare la maggior parte delle attività normali possibili
• rivolgersi a un assistente sociale o a un terapeuta,a con conoscenza dell'emofilia, può aiutare a far fronte alle preoccupazioni dei genitori e a identificare i limiti minimi necessari per ogni bambino
• informare le persone che circondano e si prendono cura del bambino della sua condizione: baby sitter, operatori delle scuole, parenti, amici, insegnanti e allenatori se il bambino pratica qualche sport

Aspetti di genere

L’emofilia è una malattia fortemente influenzata dagli aspetti di medicina di genere. Anche se considerata una malattia “maschile”, dato che i maschi ne sono più frequentemente colpiti, le donne non sono affatto escluse da questa condizione. Inoltre, anche se nella maggior parte dei casi le donne portatrici della mutazione genetica non sono riconosciute come pazienti, ma solo come “trasmettitrici”, possono manifestare sintomi, a volte anche significativi: sanguinamenti abbondanti durante le mestruazioni, emorragie dopo il parto o ematomi ricorrenti. Questo aspetto per lungo tempo è stato sottovalutato, con il rischio che le donne convivessero con una condizione invalidante, senza ricevere le cure adeguate. In tempi più recenti, la prospettiva di genere ha favorito la comprensione complessiva della malattia, mettendo in luce le differenze biologiche e cliniche, valorizzando l’esperienza femminile nell’emofilia e sottolineando l’importanza di diagnosi accurate, percorsi di cura personalizzati e attenzione anche alla salute riproduttiva. Nelle donne portatrici di emofilia, il ciclo mestruale rappresenta spesso un momento delicato. Le mestruazioni possono essere molto abbondanti e prolungate (menorragia), tanto da condizionare la vita quotidiana, il lavoro o la scuola. Anche la gravidanza e il parto richiedono un’attenzione particolare: sebbene molte portatrici sane non abbiano sintomi significativi, in alcune di loro i livelli di fattore della coagulazione possono ridursi, aumentando il rischio di emorragie durante il parto o nel periodo post-partum. È quindi fondamentale che le donne portatrici siano seguite da un team multidisciplinare che includa ematologi, ginecologi e ostetrici, per programmare in sicurezza la gravidanza e il parto.

Dimensione del problema

In Italia le Malattie Emorragiche Congenite (MEC) sono monitorate dal Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Secondo i dati più recenti, relativi al 2022, i pazienti censiti sono 9.784. All’interno di questo gruppo rientrano diverse patologie, ma l’emofilia rappresenta una quota consistente: circa il 30% delle persone seguite, pari a poco più di 3.300, è affetto da emofilia A, mentre circa il 7,2% (poco oltre 700 individui) presenta emofilia B. Il confronto con le rilevazioni precedenti conferma una sostanziale stabilità dei numeri. Nel 2017, ad esempio, i soggetti con emofilia erano 5.077: 4.179 con la forma A e 898 con la forma B. In quell’anno la prevalenza complessiva era stimata in 6,9 casi ogni 100.000 abitanti, con un tasso più elevato tra i soli maschi (13,8 ogni 100.000). Nel 2018, invece, i dati parlavano di 10.554 persone con MEC, tra cui 4.109 con emofilia A (38,9%) e 882 con emofilia B (8,4%). La raccolta regolare dei dati da parte dell’ISS non è solo uno strumento epidemiologico, ma anche un supporto indispensabile per programmare le strategie terapeutiche e l’accesso alle nuove cure.

Bibliografia

NHS. Haemophilia (Inglese) 

Chaudhury A, Sidonio R Jr, Jain N et al. Women and girls with haemophilia and bleeding tendencies: Outcomes related to menstruation, pregnancy, surgery and other bleeding episodes from a retrospective chart review [Sintesi]. Haemophilia. 2021; 27(2): 293-304

Abbonizio F, Biffoni M, Arcieri R, Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE), Giampaolo A. Registro Nazionale Coagulopatie Congenite. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2022 (Rapporto ISTISAN 22/38)