Introduzione

Emofilia

L'emofilia è una malattia genetica rara causata dalla mancanza di un fattore della coagulazione del sangue. Le persone che ne sono colpite, in caso di ferita sanguinano più a lungo rispetto agli individui sani.

Esistono vari tipi di emofilia ma le forme più diffuse sono:

  • emofilia A, caratterizzata dalla carenza del fattore VIII della coagulazione. È la forma più diffusa con 1 caso ogni 10.000. Il gene che fornisce (codifica) le informazioni per la produzione del fattore VIII è localizzato sul cromosoma X
  • emofilia B, causata dalla mancanza del fattore IX della coagulazione. Riguarda 1 caso ogni 30.000. Anche il gene  che fornisce (codifica) le informazioni per la produzione del fattore IX è localizzato sul cromosoma X
  • emofilia C, molto più rara è causata dalla mancanza del fattore XI. Il gene che fornisce (codifica) le informazioni per la produzione del fattore XI è localizzato sul cromosoma 4

L'emofilia, sia di tipo A che B, colpisce soprattutto le persone di sesso maschile. L'emofilia di tipo C, invece, riguarda indistintamente maschi e femmine.

Sintomi

Il disturbo (sintomo) principale che caratterizza l'emofilia è il sanguinamento prolungato che può verificarsi in seguito ad una ferita o dopo un intervento medico come, ad esempio, l'estrazione di un dente, oppure, in alcuni casi, senza un motivo apparente.

Alcuni esempi di sanguinamento spontaneo sono:

  • fuoriuscita improvvisa di sangue dal naso (epistassi)
  • gengive sanguinanti
  • sanguinamento all'interno delle articolazioni, ad esempio gomiti o ginocchia (emorragie articolari)
  • sanguinamento muscolare (ematomi)

La gravità dell'emofilia è determinata dalla quantità dello specifico fattore della coagulazione presente nel sangue e viene classificata in:

  • lieve, quando il livello del fattore della coagulazione è compreso tra il 5 e il 50% della quantità normale
  • moderata, se il livello del fattore della coagulazione è compreso tra l'1 e il 5%
  • grave, quando la percentuale del fattore della coagulazione è inferiore all'1%

Emofilia lieve

Le persone con emofilia lieve possono non avere disturbi (sintomi) per molti anni. La malattia si può manifestare con un sanguinamento insolitamente prolungato in seguito a ferite un po' più gravi, dopo un intervento chirurgico o dopo l'estrazione di un dente. 

Emofilia moderata

Le persone con emofilia moderata sono colpite allo stesso modo di quelle con emofilia lieve, ma tendono più facilmente a manifestare lividi (versamento di sangue nei tessuti). Possono, inoltre, avere dei sanguinamenti all’interno delle articolazioni, in particolare in seguito a un trauma causato da urti oppure cadute. Questo fenomeno viene definito emorragia articolare o emartro. I disturbi (sintomi) di solito iniziano con una sensazione di irritazione e dolore lieve nell'articolazione colpita, più comunemente caviglia, ginocchio e gomito. Meno frequentemente, può interessare le articolazioni della spalla, del polso e dell'anca. Se il sanguinamento articolare non viene fermato velocemente può causare un dolore articolare più grave e la rigidità dell'arto. La zona in cui è avvenuta l'emorragia, inoltre, diventa calda, gonfia e dolente.

Emofilia grave

I disturbi (sintomi) dell'emofilia grave sono simili a quelli della forma moderata. Tuttavia, il sanguinamento articolare è più frequente e grave. Le persone con emofilia grave, inoltre, hanno sanguinamento spontaneo e, se non si curano, possono sviluppare:

  • deformità articolare (fino a rendere necessario un intervento chirurgico)
  • sanguinamento dei tessuti molli
  • emorragie interne anche gravi
  • sanguinamento o emorragia spontanea all'interno del cranio, eventi rari (3%) che di solito si verificano solo in seguito a lesioni della testa

I disturbi (sintomi) di un'emorragia intracranica includono:

  • forte mal di testa
  • torcicollo
  • vomito
  • confusione mentale
  • difficoltà nel parlare
  • cambiamenti nella visione, come la visione doppia
  • perdita di coordinamento ed equilibrio
  • paralisi dei muscoli facciali, alcuni o tutti 

Se si sospetta una emorragia intracranica, anche lieve, bisogna subito rivolgersi al pronto soccorso.

Cause

L'emofilia (A e B), colpisce prevalentemente i maschi, ed è causata da una mutazione dei geni che contengono le informazioni per la produzione dei Fattori VIII e IX della coagulazione.

I fattori della coagulazione sono delle proteine del sangue che si attivano una dopo l'altra (meccanismo a cascata) e partecipano al complesso processo della coagulazione a opera delle piastrine.

Una mutazione genetica è un'alterazione permanente nella zona del DNA che costituisce un gene. Se la mutazione di uno o più geni causa la produzione alterata di una proteina che è alla base di alcuni processi fisiologici dell'organismo, essi non potranno mai funzionare in modo normale. Nel caso specifico dell'emofilia, la carenza/mancanza di un fattore della coagulazione non permette la formazione del coagulo che arresta la fuoriuscita di sangue. Di conseguenza, si verifica un'emorragia che, a seconda della gravità, può essere più o meno inarrestabile.

Come viene ereditata la mutazione

I geni che riguardano la produzione dei fattori della coagulazione VIII e IX si trovano sul cromosoma X ovvero uno dei due cromosomi (l'altro è il cromosoma Y) che definiscono il sesso. Nelle cellule degli individui di sesso femminile sono presenti due cromosomi X mentre negli individui di sesso maschile sono presenti un cromosoma X e un cromosoma Y. Il cromosoma X con il gene mutato può essere ereditato dalla madre, dal padre o da entrambi.

La probabilità che un bambino erediti il gene difettoso responsabile dell'emofilia dipende dal genitore che lo trasmette e dalle combinazioni cromosomiche possibili:

  • se solo la madre ha il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
    • una possibilità su quattro di avere un maschio sano
    • una possibilità su quattro di avere un maschio con emofilia
    • una possibilità su quattro di avere una femmina sana
    • una possibilità su quattro di avere una femmina con un cromosoma X mutato e quindi essere portatrice sana. La donna portatrice sana del gene mutato può trasmettere l'emofilia ai suoi figli, ma di solito non ha gravi disturbi (sintomi). Tuttavia, alcune donne portatrici sane possono avere problemi di sanguinamento o emorragie, soprattutto durante i cicli mestruali

  • se solo il padre ha il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
    • due possibilità su quattro di avere una femmina con un cromosoma X mutato e, quindi, portatrice sana
    • nessuna possibilità di avere un maschio con emofilia. Il figlio maschio di un uomo con emofilia, infatti, eredita il cromosoma X da sua madre, che essendo sana, non ha il gene mutato

  • se entrambi i genitori hanno il gene mutato le possibilità di avere un figlio sano o malato sono:
    • una possibilità su quattro di avere un maschio sano
    • una possibilità su quattro di avere un maschio con emofilia
    • una possibilità su quattro di avere una femmina portatrice sana di emofilia
    • una possibilità su quattro di avere una femmina con emofilia. Ciò significa che è possibile che una femmina abbia emofilia, sebbene questa condizione sia molto rara

  • se nessun familiare è malato di emofilia (nessuna storia familiare di emofilia):
    • un terzo dei nuovi casi di emofilia non ha familiari con questa malattia. Un figlio, quindi, può nascere con emofilia anche se non esistono precedenti in famiglia. In questi casi, la mutazione si è verificata spontaneamente, sul cromosoma X, al momento della trasmissione del gene

Diagnosi

L'accertamento (diagnosi) dell'emofilia può essere effettuata con un semplice esame del sangue (test di coagulazione) che verifichi il tempo impiegato a coagulare. Il test  maggiormente utilizzato è l’esame del tempo di tromboplastina parziale (PTT). Negli emofilici  risulta più lungo del normale. Successivamente, si dosano i singoli fattori di coagulazione carenti/assenti (VIII e IX).

Se in famiglia non ci sono mai stati casi di malattia, l'accertamento (diagnosi) dell'emofilia grave avviene, di solito, quando il bambino comincia a gattonare o a camminare; nella forma lieve, avviene più tardivamente, di solito dopo un evento emorragico. 

Gravidanza

Se si sta programmando una gravidanza e si hanno casi di emofilia in famiglia è possibile sottoporsi a:

  • consulenza genetica e test genetici, per determinare il rischio di trasmettere la malattia al bambino

Se si è in gravidanza si può effettuare l'accertamento della malattia prima della nascita (diagnosi prenatale) mediante:

  • prelievo dei villi coriali o villocentesi: consiste nel prelievo di un frammento dei villi coriali, ovvero delle fini estroflessioni che fanno parte della placenta e permettono di analizzare il DNA del feto e di identificare la mutazione per il gene dell'emofilia. Di solito si effettua tra la 11a e la 14a settimana di gravidanza
  • amniocentesi: consiste nel prelievo di una piccola quantità di liquido amniotico e permette di analizzare i cromosomi del feto e di identificare la mutazione per il gene dell'emofilia. Di solito si effettua tra la 15a e la 20a settimana di gravidanza

Poiché entrambe le procedure comportano una percentuale, anche se minima, di rischio di causare aborto spontaneo o parto prematuro, è sempre consigliabile parlarne con il proprio medico per valutarne l'esecuzione.

Accertamento dopo la nascita

Se durante la gravidanza non sono stati eseguiti i test di diagnosi prenatale, dopo la nascita del bambino basterà un semplice esame del sangue per accertare la presenza, o meno, della malattia. Anche il sangue prelevato dal cordone ombelicale può essere esaminato alla nascita.

Terapia

Oggi il malato di emofilia, grazie ai progressi scientifici, riesce a condurre una vita abbastanza normale. Curare e bloccare le emorragie rapidamente è fondamentale per limitare i danni. La cura dell’emofilia consiste nella somministrazione del fattore di coagulazione mancante e dipende dalla gravità della malattia.

Attualmente esistono due cure principali:

  • terapia preventiva (profilassi), consiste nella somministrazione del fattore della coagulazione mancante (fattore VIII per l’emofilia A e fattore IX per l’emofilia B) per prevenire emorragie e conseguenti danni alle articolazioni e ai muscoli
  • terapia a richiesta, prevede la somministrazione del fattore della coagulazione mancante (fattore VIII per l’emofilia A e fattore IX per l’emofilia B) per bloccare una emorragia prolungata in atto

L'emofilia di solito è curata da una squadra di medici e infermieri di un reparto ospedaliero specializzato (Centro Emofilia).

Terapia preventiva

Nella maggior parte dei casi l’emofilia è grave e richiede un trattamento (terapia) preventivo (profilassi) con iniezioni regolari del fattore della coagulazione mancante. Esso può provenire dal plasma di donatori di sangue o essere di natura sintetica, vale a dire ottenuto con tecniche di ingegneria genetica. Di solito, si insegna ai genitori dei bambini malati come iniettare il fattore di coagulazione. Successivamente, quando saranno più grandi, impareranno i ragazzi stessi a autoiniettarsi il fattore mancante per evitare di doversi recare regolarmente in ospedale. In alcuni casi, le iniezioni possono essere effettuate mediante un dispositivo impiantabile che viene applicato sotto la pelle. Collegato a un vaso sanguigno situato vicino al cuore, il dispositivo offre il vantaggio di non dover cercare la vena ogni volta che deve essere iniettato il fattore di coagulazione.

Gli emofilici che effettuano la terapia (trattamento) preventiva necessitano di appuntamenti regolari presso il reparto ospedaliero che li ha in cura in modo da poter essere controllati nel tempo. Il trattamento preventivo, di solito, viene effettuato per tutta la vita. In alcuni casi è possibile passare al trattamento su richiesta ma, al verificarsi di episodi di sanguinamento significativi, sarà consigliato di tornare alla terapia preventiva.

La terapia preventiva dell’emofilia A e B prevede:

                                                                 
  • emofilia A, iniezioni regolari di un farmaco (octocog alfa) ottenuto sinteticamente grazie alla tecnologia del DNA ricombinante. Questo farmaco è una versione ingegnerizzata del fattore VIII della coagulazione. Le iniezioni sono raccomandate ogni 48 ore. Gli effetti collaterali del farmaco sono rari ma, a volte, può comparire un'eruzione cutanea pruriginosa, arrossamento e dolore nel punto dell'iniezione
  • emofilia B, iniezioni regolari di un farmaco (nonacog alfa) ottenuto sinteticamente grazie alla tecnologia del DNA ricombinante. Questo farmaco è una versione ingegnerizzata del fattore IX della coagulazione. Le iniezioni sono raccomandate due volte a settimana. Gli effetti indesiderati (effetti collaterali) del farmaco sono rari ma, a volte, può comparire mal di testa, alterazione del gusto, nausea, disagio e gonfiore nel punto dell’iniezione

Terapia su richiesta

Nei casi di emofilia lieve o moderata, la terapia può essere necessaria solo per bloccare immediatamente un'emorragia.

  • emofilia A, iniezioni di octocog alfa o con un farmaco chiamato desmopressina. La desmopressina è un ormone sintetico. Gli ormoni sono sostanze chimiche che, trasmettendo segnali alle cellule, controllano diverse funzioni fisiologiche dell’organismo. La desmopressina agisce stimolando la produzione del fattore VIII della coagulazione e, di solito, viene somministrata con una iniezione. I possibili effetti collaterali della desmopressina comprendono mal di testa, mal di stomaco e nausea
  • emofilia B, iniezioni di nonacog alfa

Complicazioni

Le complicazioni dovute all’emofilia possono includere lo sviluppo di inibitori (anticorpi che inibiscono il fattore sostitutivo), problemi articolari e muscolari, infezioni.

Sviluppo di inibitori

Alcune persone curate con farmaci a base di fattori della coagulazione possono sviluppare anticorpi, chiamati inibitori, che rendono la terapia sostitutiva meno efficace. Gli inibitori possono essere contrastati con l’induzione della tolleranza immunologica (ITI) ovvero somministrando tutti i giorni alla persona malata dosi elevate di concentrato del fattore mancante in modo che il loro sistema immunitario impari a tollerare la terapia sostitutiva, azzerando la produzione di anticorpi che ne neutralizzano l’efficacia. La terapia dell’induzione viene, di solito, somministrata a persone con emofilia A grave. Anche le persone con emofilia B possono fare questa terapia anche se risulta meno efficace e comporta il rischio di sviluppare una grave reazione allergica e/o uno shock anafilattico.

Le persone con emofilia A di grado lieve o moderato che sviluppano gli inibitori possono essere trattate con agenti “bypassanti” che mirano ad aggirare il fattore nel processo coagulativo ed a bloccare l’emorragia.
Attualmente sono in corso studi per trattare il problema degli inibitori.

Problemi alle articolazioni

Le emorragie articolari possono danneggiare la cartilagine dei tessuti spugnosi molli presenti nelle articolazioni e la sottile membrana che le riveste (sinovia); più un'articolazione è danneggiata, più è vulnerabile al sanguinamento. Se non trattato, il sanguinamento interno frequente può causare artrite o distruzione dell'articolazione. Il danno articolare è più comune negli anziani con emofilia grave. Con la chirurgia si può rimuovere la membrana danneggiata che riveste le articolazioni (sinovia) in modo che possa crescerne una nuova e/o inserire una protesi, per esempio, dell'anca o del ginocchio. Si spera, comunque, che l’avanzamento delle conoscenze e delle nuove cure possa evitare ai bambini emofilici di sviluppare danni alle articolazioni.

Emorragie interne profonde

Le emorragie che si verificano nella parte profonda del muscolo possono causare un gonfiore degli arti che, premendo sui nervi, può portare a intorpidimento o dolore.

Emorragie intracraniche

Un semplice colpo alla testa può causare piccole emorragie nel cervello per alcune persone che hanno emofilia grave. Questo accade raramente ma è una delle complicazioni più gravi che possono verificarsi.

I sintomi includono:

  • mal di testa doloroso e prolungato
  • vomito ripetuto
  • sonnolenza o letargia
  • visione doppia
  • debolezza improvvisa o goffaggine
  • convulsioni

Infezioni

Le persone con emofilia sono più soggette a trasfusioni di sangue. Ciò aumenta il rischio di ricevere emoderivati contaminati. I prodotti derivati dal sangue, però, sono diventati più sicuri dopo la metà degli anni '80 grazie al controllo del sangue dei donatori.

Vivere con

La maggior parte delle persone malate di emofilia può vivere una vita normale grazie alla terapia con i fattori della coagulazione mancanti (terapia sostitutiva).

Ci sono, però delle precauzioni da prendere e dei comportamenti da evitare. Includono:

  • evitare gli sport di contatto, come il rugby, calcio, ecc
  • evitare alcuni farmaci antidolorifici, in particolare quelli che possono influenzare la capacità del sangue di coagularsi, come l'aspirina e l'ibuprofene
  • praticare una buona igiene orale, l'obiettivo è prevenire l'estrazione dei denti, che può portare a un sanguinamento eccessivo. La cura dei denti e delle gengive aiuta a evitare problemi come le malattie gengivali che possono causare sanguinamento. La maggior parte dei trattamenti dentali non chirurgici può essere eseguita presso uno studio dentistico generale
  • allenarsi regolarmente, attività come il nuoto, andare in bicicletta e camminare possono rinforzare i muscoli proteggendo le articolazioni
  • proteggere il bambino da possibili traumi, per evitare il sanguinamento. L’uso di ginocchiere, gomitiere, elmetti e cinture di sicurezza può aiutare a prevenire lesioni da cadute e altri incidenti
  • tenere la casa libera da mobili con spigoli acuti

Informazioni utili

La persona emofilica dovrebbe indossare un braccialetto di allerta medica che consenta al personale sanitario di sapere immediatamente quale terapia somministrare in caso di incidenti. I genitori di un bambino emofilico dovrebbero essere consigliati da un esperto nel trovare il giusto equilibrio tra il desiderio di proteggerlo e quello di incoraggiarlo a fare la maggior parte delle attività normali possibili.

Un assistente sociale o un terapeuta con conoscenza dell'emofilia può aiutare a far fronte alle preoccupazioni dei genitori e a identificare i limiti minimi necessari per ogni bambino. Occorre informare le persone che circondano e si prendono cura del bambino della sua condizione: baby sitter, operatori delle scuole, parenti, amici, insegnanti e allenatori se il bambino pratica qualche sport.

Bibliografia

NHS. Haemophilia (Inglese) 

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