Introduzione

L'anemia emolitica autoimmune (AEA) è una malattia caratterizzata dalla distruzione dei globuli rossi (emolisi) che vengono "attaccati" da anticorpi (auto-anticorpi, auto-Ac) diretti contro gli antigeni (proteine) presenti sulla loro superficie. La distruzione dei globuli rossi (eritrociti), non compensata da una maggiore loro produzione da parte del midollo, è causa dell'anemia.

L'AEA è classificata secondo la temperatura (T) ottimale (optimum termico) alla quale gli auto anticorpi distruggono gli eritrociti:

  • AEA calda (75% dei casi): auto anticorpi caldi, appartenenti alla classe IgG, attivi ad un optimum termico di 37°C (range termico 25°-37°C). La malattia causa disturbi (sintomatica)
  • AEA fredda (20% dei casi): auto anticorpi freddi appartenenti alla classe IgM, attivi ad un optimum termico di 4°C (range termico 4°-20°C), non causano disturbi significativi eccetto in caso di esposizione ad una bassa temperatura. È caratterizzata da disturbi (sintomi) stagionali che compaiono in autunno-inverno, o in specifiche condizioni quali, ad esempio, soggiorno in montagna, viaggi in aereo, ecc.; ci sono, però, auto anticorpi freddi che agiscono fino a 30°-32°C, temperatura prossima a quella corporea e, quindi, in grado di provocare dei sintomi
  • AEA di tipo misto (3% dei casi): sono presenti sia auto anticorpi freddi che caldi
  • emoglobinuria parossistica a frigore (2% dei casi): presenza di un auto anticorpo cosiddetto bifasico (emolisina di Donath Landsteiner), appartenente alla classe IgG, che lega i globuli rossi tra 4°-20°C e li distrugge tra 20°-37°C (azione bifasica)

Meccanismo di distruzione degli eritrociti e specificità degli auto anticorpi (Auto-Ac)

Anemia emolitica autoimmune

Gli auto anticorpi freddi (IgM), una volta legati ai globuli rossi, attivano il cosiddetto complemento, un complesso formato da proteine che si innescano tra loro (effetto a cascata) fino a causare la comparsa di pori nella membrana cellulare e, quindi, la distruzione dei globuli rossi. Si verifica una emolisi intra-vascolare.

Gli auto anticorpi caldi (IgG), hanno una minore capacità di attivazione completa del complemento e, una volta legati ai globuli rossi, li rendono “riconoscibili” alle cellule spazzino (monociti) presenti nella milza/fegato che li rimuovono dal circolo e li distruggono determinando ciò che si definisce emolisi extra-vascolare, perché avviene nella milza/fegato. Ci sono poi alcuni sotto-tipi di immunoglobuline G (IgG1 e IgG3) dotate anche di una forte capacità di attivazione completa del complemento e, quindi, di causare emolisi intravascolare.

Emolisina di Donath Landsteiner (DL), l'emolisina di DL è detta bifasica perché agisce in due tempi: si lega ai globuli rossi alla temperatura compresa tra 4°-20°C ed attiva il complemento tra 20°-37°C, distruggendo i globuli rossi (emolisi intra-vascolare).

Cause

L'anemia emolitica autoimmune può essere primaria, vale a dire manifestarsi senza una malattia di base presente contemporaneamente; oppure può essere secondaria, ossia associata a una malattia principale coesistente.

L'AEA calda secondaria, in ordine di frequenza, si associa a:

L'AEA fredda secondaria, in ordine di frequenza, si associa a:

  • malattie maligne del sangue (ad esempio, leucemia linfatica cronica, linfomi, malattia Waldenstrom, ecc.)
  • malattie infettive (ad esempio, infezioni virali come mononucleosi infettiva, infezione da citomegalovirus, ecc.)
  • tumori solidi
  • malattie autoimmuni

L'Emoglobinuria parossistica a frigore è frequente nei bambini/adolescenti e, in genere, si associa ad infezioni virali proprie dell'infanzia/adolescenza come morbillo, varicella, rosolia, mononucleosi infettiva, parotite e influenza.

Sintomi

L'anemia emolitica autoimmune (AEA) si può manifestare con i seguenti segni e sintomi:

  • anemia, riduzione dell'emoglobina con aumento dei reticolociti (globuli rossi “giovani” segno di attività e compenso del midollo osseo)
  • sferocitosi, i globuli rossi da discoidali assumono una forma a sfera. Riguarda l’AEA calda, per incompleta rimozione degli eritrociti da parte di in un particolare tipo di cellule, i macrofagi, presenti nella milza
  • ittero, colorazione gialla della cute e della parte bianca degli occhi, per aumento della bilirubina indiretta. È più evidente nell'AEA calda
  • pallore e colorazione scura delle estremità esposte a basse temperature (acrocianosi)
  • aumento di dimensioni del fegato e/o della milza (epatomegalia e/o splenomegalia), più evidente nell’AEA calda per emolisi extravascolare

Classici segni di emolisi intravascolare, di frequente riscontro nell’AEA fredda, sono:

  • emoglobinemia
  • emosiderinuria (presenza di emosiderina e colorazione scura delle urine, "color coca-cola")
  • emoglobinuria (presenza di emoglobina e colorazione delle urine tipo "lavatura di carne")

Diagnosi

L’accertamento della malattia si effettua attraverso test di laboratorio e indagini strumentali.

I test di laboratorio prevedono:

  • prelievo di un campione di sangue da una vena del braccio per eseguire:
    • emocromo con conta dei reticolociti
    • aptoglobina (si riscontra una riduzione del valore)
    • bilirubina totale e frazionata (indiretta e diretta)
    • LDH (risulta un aumento più marcato in AEA fredda)
    • marcatori di infiammazione acuta: VES, PCR, pro-calcitonina, fibrinogeno, ecc.
    • striscio di sangue venoso periferico: valutazione della presenza di sferociti; valutazione di una possibile malattia maligna del sangue
    • immunofenotipo: valutazione di una possibile malattia maligna del sangue
    • screening malattie autoimmuni
  • esame delle urine per ricerca di:
    • emoglobina
    • emosiderina
    • urobilinogeno

Le indagini strumentali sono effettuate per valutare la presenza di eventuali malattie associate (ad esempio, tumori solidi), di splenomegalia e/o di epatomegalia. Sono costituite da:

La diagnosi immunoematologica si basa su:

  • test di Coombs diretto (TCD): valutazione della presenza di anticorpi e/o di “complemento” sulla superficie dei globuli rossi
  • eluato: distacco degli anticorpi attaccati ai globuli rossi e valutazione della loro specificità per gli antigeni eritrocitari, in presenza di un TCD positivo
  • test di Coombs indiretto: valutazione della presenza di anticorpi anti-globuli rossi nel siero e definizione della loro specificità antigenica
  • determinazione dell’intervallo di temperatura (4°; 20°; 37°C e, eventualmente, 30°C e 32°C) in cui l'auto anticorpo è attivo e verifica della quantità dell'auto anticorpo presente in circolo (titolazione)
  • definizione della classe dell'auto anticorpo: IgM, IgG
  • test dell'emolisina di Donath Landsteiner (DL)

Terapia

La cura dell’anemia emolitica autoimmune può essere farmacologica, chirurgica, trasfusionale e prevede anche la plasmaferesi e cure di supporto.

Terapia farmacologica

  • cortisone (AEA calda)
  • anticorpo monoclonale (rituximab) anti-CD20 (antigene espresso dai linfociti B, produttori di anticorpi) (AEA calda e fredda)
  • immunosoppressori (AEA calda):
    • azatioprina (imuran)
    • ciclofosfamide (endoxan)
    • clorambucil (leukeran)
  • immunoglobuline endovena (AEA calda)

Chirurgia

Consiste nell’asportazione della milza (splenectomia) in AEA calda come terapia di 2a linea.

Plasmaferesi

  • da sola, in caso di crisi emolitiche acute o prima di un intervento chirurgico, nell’AEA fredda
  • associata al trattamento farmacologico (immunosoppressori+cortisone) nell’AEA calda

Terapia di supporto: ferro, vitamina B12 e acido folico.

Terapia trasfusionale

È necessario trasfondere il meno possibile; infatti, la trasfusione implica un aumento della massa dei globuli rossi circolanti nel sangue e il possibile rischio di immunizzazione (allo-immunizzazione) della persona trasfusa (ricevente), situazioni che aggraverebbero la malattia.
È indicato trasfondere in attesa dell'effetto della terapia farmacologica e/o di pericolo di vita del malato.
I bambini con emoglobinuria parossistica a frigore, non devono essere trasfusi, se non in presenza di valori estremamente bassi di emoglobina e di pericolo di vita. È indicata un’eventuale terapia di supporto poiché i disturbi (sintomi) regrediscono con la progressiva guarigione della malattia infettiva associata.

Nelle forme secondarie occorre curare la malattia principale a cui è associata l'AEA.

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