Introduzione

Emocromatosi

L'emocromatosi è una malattia ereditaria che riguarda il metabolismo del ferro. È a trasmissione generalmente recessiva (una persona per ammalarsi deve ereditare il gene mutato da entrambi i genitori) ed è causata da un aumentato assorbimento del ferro a livello intestinale con conseguente accumulo progressivo in vari organi e tessuti, in particolare fegato, pancreas e cuore.

Non è una malattia contagiosa, è stata descritta per la prima volta nel 1865 dal medico Trousseau e, per molto tempo, è stata conosciuta con il nome di “diabete bronzino” a causa del colore molto scuro della pelle che provoca e della comparsa del diabete dovuto all'accumulo di ferro nel pancreas.

È una malattia spesso sottostimata per diverse ragioni, tra cui:

  • disturbi (sintomi) iniziali non caratteristici, come affaticamento cronico, dolori addominali, dolori articolari
  • manifestazioni cliniche rilevanti a comparsa tardiva, in media tra i 40-50 anni di età con un rapporto maschi/femmine di 5 a 1, in particolare prima della menopausa
  • malattia e esami necessari per accertarla poco conosciuti
  • scarsa differenza con l’epatopatia alcolica, con cui spesso è confusa

L'emocromatosi ereditaria rappresenta una delle malattie genetiche più frequenti nei caucasici e raggiunge nelle popolazioni originarie del Nord Europa una frequenza che va da 1 caso su 100 abitanti, in Irlanda, a 1 caso su 400 abitanti, in Francia.

In Italia la frequenza della malattia è soggetta ad ampie differenze tra le popolazioni del nord, in cui è più alta (1 caso su 500 abitanti), e le popolazioni centro-meridionali in cui è più bassa (meno di 1 caso su 2000 abitanti).

Si tratta di una malattia che, indipendentemente dall'età, si presenta in modo estremamente variabile: alcune forme sono completamente prive di disturbi (asintomatiche); altre, sono molto gravi.

Fattori ambientali come l'abuso di alcol, le infezioni virali, altre malattie, ma anche ulteriori fattori genetici, possono modificare notevolmente la gravità della malattia.

Sintomi

I disturbi (sintomi) dell'emocromatosi ereditaria hanno uno sviluppo lento e progressivo e la malattia può passare inosservata finché l'accumulo di ferro nell'organismo non diventi eccessivo.

Di solito, i disturbi iniziano tra i 30 e i 60 anni di età, sebbene possa capitare che si presentino anche prima. Si manifestano prima negli uomini che nelle donne, soprattutto nel confronto con il periodo che precede la menopausa. Nelle donne in età fertile, infatti, la perdita di ferro durante il periodo mestruale e l'aumentata richiesta di ferro durante la gravidanza compensano in qualche modo l’eccessiva quantità presente.

Nei casi in cui la malattia non provoca disturbi, può essere scoperta in occasione di controlli periodici o eseguiti per altre ragioni.

Disturbi iniziali

I disturbi iniziali più comuni includono:

  • stanchezza cronica
  • perdita di peso
  • debolezza
  • dolori articolari
  • problemi ad avere o mantenere un’erezione (disfunzione erettile), negli uomini
  • mestruazioni irregolari o assenti (amenorrea), nelle donne

Tali disturbi (sintomi) sono abbastanza aspecifici potendo dipendere anche da altre cause o essere legati semplicemente all'invecchiamento.

Disturbi tardivi

Con il progredire della malattia possono comparire:

  • calo del desiderio sessuale (libido)
  • pelle di colore bronzeo
  • mal di pancia (addome) e gonfiore
  • ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero)
  • bisogno di bere di continuo e di fare pipì frequentemente
  • forte dolore e rigidità delle articolazioni, in particolare nelle dita
  • dolore al petto
  • mancanza di respiro
  • gonfiore delle mani e dei piedi
  • battito cardiaco irregolare (aritmia)
  • testicoli più piccoli, negli uomini

Questi disturbi (sintomi) spesso fanno parte delle complicazioni dell'emocromatosi e, quindi, compaiono quando la malattia non è curata sin dalle sue fasi iniziali.

È importante rivolgersi al proprio medico di fiducia in presenza di disturbi duraturi e preoccupanti che potrebbero essere causati dall'emocromatosi, soprattutto in caso di:

  • origini familiari del Nord Europa
  • fratelli o parenti con emocromatosi, anche in assenza di disturbi specifici. In questo caso è possibile sottoporsi a delle semplici analisi per sapere se si è a rischio di sviluppare la malattia

Cause

L'emocromatosi ereditaria può essere causata da diversi cambiamenti del materiale genetico (mutazioni genetiche). A seconda del gene mutato può manifestarsi:

  • emocromatosi ereditaria di tipo 1, forma più comune dipendente da mutazioni di un gene chiamato HFE. Si trasmette in modo “autosomico recessivo”, ciò significa che la persona per essere malata deve ereditare un gene mutato da entrambi i genitori. Il gene HFE produce una proteina che ha il compito di rilevare la quantità di ferro nell'organismo. Se il gene è mutato, la proteina che produce è difettosa e questo può causare un assorbimento eccessivo di ferro dagli alimenti.
    Chi eredita il gene mutato da un solo genitore, invece, è un portatore sano della malattia. Anche in questo caso assorbe più ferro del normale ma, in genere, non sviluppa un accumulo di ferro tale da creare danno a organi e tessuti. L'emocromatosi di tipo 1 è abbastanza comune nelle persone originarie del Nord Europa. È invece poco comune nelle persone di colore e rara nella popolazione di origine asiatica. Comunque, per ragioni non ancora note, molte persone pur avendo ereditato il gene mutato da entrambi i genitori non hanno i disturbi tipici della malattia
  • emocromatosi ereditaria di tipo 2, forma nota come emocromatosi giovanile perché si manifesta spesso negli adolescenti. È una forma rara che si trasmette in modo autosomico recessivo (la persona per essere malata deve ereditare un gene mutato da entrambi i genitori) ed è causata da mutazioni in un gene chiamato HJV (emogiuvelina) o da mutazioni in un gene chiamato HAMP (epcidina). È una forma grave che, se non curata in tempo, può portare alla morte entro i trenta anni di età
  • emocromatosi ereditaria di tipo 3, causata da mutazioni nel gene per il recettore della transferrina (proteina che trasporta il ferro a tutti i tessuti ) di tipo 2 (TfR2), è rara e a trasmissione autosomica recessiva (la persona per essere malata deve ereditare un gene mutato da entrambi i genitori)
  • emocromatosi ereditaria di tipo 4, unica forma che si trasmette in modo autosomico dominante (è sufficiente ereditare un solo gene mutato da un genitore per ammalarsi), è causata da mutazioni nel gene della ferroportina (SLC40A1). È più frequente nella popolazione di origine sud-europea

Come viene ereditata l'emocromatosi

I geni sono presenti a coppie e se ne eredita una copia dalla madre e una dal padre. Nel caso dell'emocromatosi di tipo 1, 2 e 3, tutte forme a trasmissione autosomica recessiva, la malattia si sviluppa solo quando si eredita il gene mutato da entrambi i genitori. Ciò può accadere solo se entrambi i genitori sono portatori del gene mutato. Se uno dei due è un portatore sano ma l'altro no, non c’è possibilità di avere un figlio malato. Se, invece, entrambi i genitori sono portatori del gene mutato si ha:

  • 25% di possibilità (1 su 4) che ogni figlio non erediti i geni difettosi, non abbia l'emocromatosi e non possa trasmetterla
  • 50% di possibilità (1 su 2) che ogni figlio erediti solo una copia del gene difettoso, da uno dei genitori e sia, quindi, un portatore sano
  • 25% di possibilità (1 su 4) che ogni figlio erediti le copie del gene mutato da entrambi i genitori e sia, quindi, a rischio di sviluppare la malattia

In alcune popolazioni, come quelle di origine celtica (Irlanda, Scozia e Galles), è abbastanza comune essere un portatore sano di un gene HFE mutato (emocromatosi di tipo 1). Va comunque ricordato che nascere con due copie mutate del gene HFE non vuol dire sviluppare sicuramente la malattia poiché, per ragioni ancora non note, ciò accade solo in una piccola percentuale di individui.

Diagnosi

L'identificazione dell'emocromatosi ereditaria sulla base dei disturbi (sintomi) presenti può essere difficile poiché potrebbero essere provocati anche da altre cause. L'accertamento (diagnosi) dell'emocromatosi, di solito, è effettuato attraverso specifici esami del sangue.

Esami del sangue

Gli esami del sangue specifici per accertare (diagnosticare) l'emocromatosi ereditaria sono:

  • saturazione della transferrina, esame che indica quanto ferro è presente in circolo nel sangue. Si misura in percentuale e un valore superiore al 50% indica accumulo di ferro nell'organismo. La transferrina è la proteina che trasporta il ferro a tutti i tessuti, in particolare al midollo osseo
  • ferritina, esame che indica la quantità di ferro accumulato nell'organismo. La ferritina è una proteina che immagazzina il ferro. Valori superiori a 200 microgrammi per litro (microg/L) nella donna e a 300 microg/L nell’uomo indicano la malattia
  • test genetico, eseguito per identificare le mutazioni responsabili della malattia. Se i valori della percentuale di saturazione della transferrina ed il livello di ferritina sono alti, una volta escluse altre cause che possono alterare tali esami, il medico può prescrivere un test genetico. I test genetici sono raccomandati per le persone con una sospetta emocromatosi e dovrebbero sottoporsi ai controlli per accertare (diagnosticare) la malattia, vale a dire alla misurazione dei livelli di ferro, anche tutti i parenti di primo grado (fratelli, genitori e figli). L'analisi genetica consente di accertare la forma più comune di emocromatosi ereditaria, quella causata da mutazioni nel gene HFE (tipo 1). Le emocromatosi di tipo da 2 a 4 vengono sospettate quando la ferritina e gli altri esami specifici del sangue mostrano un sovraccarico di ferro mentre l’analisi genetica non evidenzia mutazioni del gene HFE (risultato negativo), soprattutto se si tratta di persone giovani

Ulteriori indagini

Se i risultati degli esami del sangue indicano la presenza di emocromatosi, per verificare se la malattia abbia causato danni a organi e tessuti, in particolare al fegato, è necessario sottoporsi ad ulteriori indagini che includono:

  • analisi del sangue specifiche, per valutare il funzionamento del fegato
  • biopsia epatica, necessaria per verificare la presenza di un danno al fegato
  • risonanza magnetica, tecnica non invasiva utilizzata per misurare il contenuto di ferro nel fegato, molto importante poiché il danno epatico rappresenta una delle principali complicazioni dell'emocromatosi

Altre cause di alti livelli di ferro

Alti livelli di ferro nell'organismo possono essere causati anche da:

  • epatopatia, presente da tanto tempo
  • talassemia e anemia falciforme, malattie che necessitano di frequenti trasfusioni
  • bere birra prodotta in contenitori di ferro
  • assunzione eccessiva di ferro attraverso integratori o iniezioni
  • dialisi, per un tempo prolungato
  • atransferrinemia ereditaria, malattia del sangue molto rara causata dal deficit di transferrina, proteina necessaria per il trasporto del ferro a tutti i tessuti, in particolare al midollo osseo, sede di produzione dei globuli rossi. È una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene TF che contiene le indicazioni (codifica) per la produzione di transferrina. È caratterizzata da una grave anemia microcitica (globuli rossi di piccole dimensioni) ed è associata a un sovraccarico di ferro nel fegato e negli altri organi e tessuti. Se non curata può portare a morte
  • aceruloplasminemia, malattia neurodegenerativa da accumulo di ferro nel cervello che compare in età adulta. Caratterizzata da anemia, degenerazione della retina, diabete e vari disturbi neurologici, è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva molto rara, causata dalla completa assenza dell’attività della ceruloplasmina ferrossidasi dovuta ad alterazioni (mutazioni) del gene della ceruloplasmina (CP)

Terapia

Non esiste una cura per l'emocromatosi ereditaria, ma sono disponibili alcuni trattamenti per ridurre la quantità di ferro che si accumula nel corpo, alleviare alcuni disturbi e ridurre il rischio di sviluppare danni agli organi e tessuti, in particolare cuore, fegato e pancreas.

Flebotomia

La terapia classica per rimuovere il ferro in eccesso è semplice, ben tollerata, efficace e consiste nella rimozione di una quantità di sangue (flebotomia) variabile a seconda del peso della persona, in genere intorno ai 500 millilitri. Inizialmente la flebotomia è eseguita una o due volte alla settimana fino alla normalizzazione del livello di ferro e della percentuale di ferro nella transferrina. Nei casi meno gravi, la frequenza può essere ogni quindici giorni o mensile. In seguito, la flebotomia viene eseguita periodicamente per mantenere le riserve di ferro entro i livelli normali. La procedura è simile a quella della donazione di sangue.

Terapia di chelazione

Per eliminare il ferro in eccesso possono anche essere effettuate terapie a base di farmaci in grado di facilitarne l'eliminazione attraverso le urine. Il trattamento è noto come terapia di chelazione e i farmaci usati sono conosciuti come agenti chelanti. Un farmaco usato comunemente è il deferasirox da prendere in compresse solubili una volta al giorno. La terapia chelante viene presa in considerazione in un numero ristretto di casi, ossia quando flebotomie regolari non sono possibili a causa della difficoltà di rimuovere il sangue di frequente, ad esempio nel caso di vene molto sottili e fragili. Sarà il medico a valutare e consigliare questo tipo di terapia poiché il farmaco non è stato approvato per il trattamento dell'emocromatosi. Ciò significa che non ci sono ancora studi clinici approfonditi sul suo impiego in questo tipo di malattia. Il medico può raccomandarlo se ritiene che i possibili benefici superino i rischi.

Dieta e alcol

L'emocromatosi ereditaria si manifesta in persone che seguono una dieta normale. Non vi sono indicazioni preventive particolari, quindi, se non quella di seguire una dieta equilibrata nella quantità, nella composizione e nella qualità dei cibi, compresi quelli contenenti ferro.
Sono, invece, da evitare:

  • cibi fortificati con il ferro, come ad esempio i cereali per la colazione
  • integratori di ferro e di vitamina C, possono essere pericolosi per le persone con alti livelli di ferro
  • eccessivo consumo di alcol, l'alcol deve essere consumato con moderazione perché può aumentare l'assorbimento del ferro e, in quantità elevate, il rischio di cirrosi
  • ostriche e vongole crude, perché possono contenere un tipo di batterio che può causare infezioni molto gravi nelle persone con alti livelli di ferro

Complicazioni

Se l'emocromatosi viene accertata (diagnosticata) e curata rapidamente si possono evitare le complicazioni e si può condurre una vita normale. Se, invece, il riconoscimento della malattia avviene tardi, vale a dire quando i danni da accumulo di ferro si sono già manifestati, la persona deve essere tenuta sotto stretta sorveglianza. Comunque, anche in questa fase, le terapie possono migliorare le condizioni cliniche e la sopravvivenza.

Danno al fegato

Il fegato è un organo molto sensibile agli effetti dell’accumulo di ferro e molte persone con emocromatosi presentano livelli variabili di danno al fegato, da lievi a gravi. All'inizio possono non manifestarsi dei disturbi (sintomi) evidenti ma la prescrizione di test specifici per l'emocromatosi può mettere in evidenza la presenza di danni anche in fase iniziale.

Se il fegato è danneggiato ed è presente la cirrosi, si possono avere i seguenti disturbi :

  • stanchezza e debolezza
  • perdita di appetito
  • perdita di peso
  • sensazione di malessere
  • prurito della pelle
  • dolore intorno alla zona del fegato
  • ingiallimento degli occhi e della pelle (ittero)

È molto importante ricordare che la cirrosi aumenta il rischio di sviluppare un tumore del fegato. Nei casi più gravi la chirurgia e le terapie possono alleviare i disturbi della cirrosi ma, ad oggi, il solo modo per una completa guarigione è il trapianto di fegato.

Diabete

Il diabete è una malattia caratterizzata da un livello degli zuccheri (glucosio) nel sangue troppo alto. Può sopraggiungere in persone con emocromatosi se gli alti livelli di ferro hanno danneggiato il pancreas, l’organo che produce l’insulina, l’ormone che serve a trasformare il glucosio introdotto con la dieta in energia. Se il pancreas è danneggiato non si ha una produzione sufficiente di insulina e, di conseguenza, il livello di zucchero nel sangue cresce.

I disturbi (sintomi) possono includere:

  • bisogno di urinare più spesso la notte
  • sete intensa
  • stanchezza

Cambiamenti nello stile di vita, come mangiare in modo sano ed equilibrato e praticare esercizio fisico regolarmente, possono aiutare anche se alcune persone hanno la necessità di prendere dei farmaci per tenere sotto controllo il livello degli zuccheri nel sangue.

Artrite

Nei casi più gravi di emocromatosi possono verificarsi danni alle articolazioni, o l'artrite, a causa degli alti livelli di ferro. I disturbi (sintomi) dell'artrite includono:

  • dolori articolari
  • rigidità delle articolazioni
  • infiammazione delle articolazioni

I disturbi possono essere alleviati, laddove necessario, con antidolorifici e farmaci steroidei. Nel caso di un danno molto grave alle articolazioni può essere necessaria la sostituzione dell'articolazione danneggiata con una protesi artificiale, come quella dell'anca o del ginocchio.

Problemi di cuore

Nel caso in cui il ferro si depositi nel cuore possono verificarsi danni a livello del muscolo cardiaco, comparsa di una cardiomiopatia e rischio aumentato di avere un infarto. I disturbi (sintomi) dell'infarto includono:

  • mancanza di respiro
  • estrema stanchezza e debolezza
  • gonfiore alle gambe, caviglie e piedi

Bibliografia

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Associazione per lo Studio dell’Emocromatosi e delle Malattie da Sovraccarico di Ferro - ONLUS

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