Introduzione

Leishmaniosi

Con il termine leishmaniosi si intende un gruppo di malattie parassitarie trasmesse da insetti, i flebotomi. A dispetto della loro emergenza mondiale, la leishmaniosi è considerata “negletta” e ciò per diversi motivi, non ultimo la complessità della patologia, in cui sono coinvolte 21 specie di Leishmania patogene per l’uomo con un’ampia varietà di forme cliniche.

La Leishmania può infettare l’uomo e altri mammiferi, soprattutto i cani domestici, che diventano serbatoi della malattia (Leishmaniosi canina). Altri ospiti accidentali possono essere roditori e gatti. L’insetto vettore che trasmette questa malattia è il flebotomo detto anche “pappatacio” appartenente al genere Phlebotomus. Come per le zanzare, in questo dittero ematofago, (ovvero che si nutre di sangue), è solo la femmina ad effettuare un pasto di sangue per poter deporre le uova. La malattia può essere trasmessa solo con la puntura di un insetto vettore che precedentemente si è infettato pungendo un animale (zoonosi) o una persona infetta. Più raramente la malattia è trasmessa da uomo a uomo attraverso il sangue (trasfusioni o tramite passaggio di siringhe per coloro che utilizzano droghe per via venosa) o in seguito a trapianto d’organo.

La Leishmaniosi umana può presentarsi in 4 forme:

  • leishmaniosi viscerale (LV), la più grave, una forma cronica che coinvolge vari organi interni ed è mortale se non diagnosticata e trattata adeguatamente
  • leishmaniosi cutanea (LC), si manifesta con lesioni sulla pelle e spesso guarisce da sola senza trattamenti
  • leishmaniosi mucocutanea, colpisce le mucose del naso e della cavità orale; la guarigione spontanea è molto lenta e lascia cicatrici deturpanti, talvolta può causare la morte per infezioni secondarie associate
  • leishmaniosi cutanea diffusa, simile alla L. cutanea, ma richiede un trattamento farmacologico e può comunque ripresentarsi (recidiva)

Le persone immunodepresse, ed in particolare quelle infette da HIV, sono molto più suscettibili alla Leishmaniosi e manifestano forme particolarmente gravi della malattia.

Ogni anno si verificano circa 1,2 milioni di casi di leishmaniosi in tutto il mondo, comprese le forme fatali mucocutanee e viscerali. La forma meno grave, la leishmaniosi cutanea (LC), è anche la più diffusa soprattutto in paesi dell'America Latina, del bacino del Mediterraneo, in Medio Oriente e in Asia centrale. La leishmaniosi viscerale (LV) è invece presente in India, Bangladesh, Sudan, Sud Sudan, Etiopia e Brasile.

La LV è endemica in Portogallo, Spagna, Italia, Grecia e sud della Francia, ma sono sempre più frequenti focolai in altri paesi, tra cui Inghilterra, Svizzera, Germania, Ungheria, Romania, Albania e Serbia. Inoltre, in Europa si registrano anche casi di importazione da Paesi esotici.

Il potenziale di diffusione della malattia e la probabilità di riattivazione di infezioni latenti è alto a causa della distribuzione degli artropodi vettori presenti in tutto il mediterraneo fino alla Germania, dell’elevata prevalenza di portatori asintomatici del parassita e di condizioni immunodepressive dovute a comorbidità (p.e. HIV) o terapie immunosoppressive.

In Italia, le leishmaniosi endemiche sono la leishmaniosi viscerale e la leishmaniosi cutanea sporadica, causate da L. infantum. Sono forme zoonotiche che hanno il cane come serbatoio naturale del parassita. Il numero di casi annuali può variare da poche decine a diverse centinaia a seconda dei periodi, e coinvolgere aree del paese diverse senza apparenti spiegazioni. I casi che manifestano i disturbi della malattia (casi sintomatici) rappresentano solo la punta di un iceberg, in quanto si è osservata una grande diffusione di infezioni asintomatiche, che spesso riemergono solo in caso di immunodepressione.

Il cane è un ospite molto più suscettibile all’infezione e alla malattia rispetto all’uomo e può infettare efficacemente i flebotomi vettori, per questo rappresenta il principale serbatoio della malattia.

Sintomi

Nella malattia che colpisce gli esseri umani i sintomi variano a seconda della specie che causa l’infezione.

La leishmaniosi cutanea (causata da L.infantum, L. major L. tropica e diffusa in Europa, Africa e Asia e L. mexicana, L. amazonensis, L. guyanensis, L panamensis, L braziliensis presente in varie regioni dell’America centrale e meridionale) si presenta con una lesione sulla cute nel sito in cui è avvenuta la puntura dell’insetto. Inizialmente si presenta come una “papula” con ispessimento arrossato della pelle, che si ingrandisce e si trasforma in una lesione ulcerosa.

La maggior parte di queste lesioni non sono dolorose e guariscono spontaneamente (dopo alcuni mesi, ma a volte richiedono anni). In alcuni casi soprattutto dovuti a L. panamensis e L. braziliensis le lesioni possono progredire e coinvolgere il tessuto mucocutaneo, anche a distanza di anni dalla loro apparente guarigione.

La leishmaniosi cutanea diffusa (causata da L. amazonensis) presenta sintomi simili alla cutanea con lesioni diffuse della pelle, anche distanti dai siti dove è avvenuta la puntura dell’insetto.

La leishmaniosi mucocutanea (causata da L. braziliensis) inizialmente si presenta con una lesione cutanea che guarisce spontaneamente; dopo mesi o anni possono comparire lesioni alle mucose della bocca o del naso, con secrezione di muco (rinorrea). Queste lesioni possono essere dolorose e distruttive con danni in particolare a naso, palato e bocca. La malattia spesso è resistente ai farmaci ed i pazienti possono morire per infezioni secondarie e malnutrizione (è una malattia che affligge soprattutto i paesi del Sud-America).

La leishmaniosi viscerale (causata da L. donovani in particolare presente in India, Pakistan, China e Africa, conosciuta come kala-azar e da L. infantum nel bacino Mediterraneo e in Italia) è la forma più grave, fatale se non trattata adeguatamente: i pazienti affetti presentano febbre irregolare, ingrossamento del fegato e della milza causati dai parassiti nei macrofagi (cellule dell’immunità ) di questi organi, l’aumento abnorme della concentrazione delle gammaglobuline nel sangue, pancitopenia e immunosoppressione che determina lo sviluppo di infezioni secondarie. La leishmaniosi viscerale può anche presentarsi con una forma simile a quella cutanea ma con lesioni piane e indurite, all’interno delle quali si ritrovano alte concentrazioni di parassiti, che favoriscono la diffusione della malattia. Individui affetti da HIV spesso sviluppano la forma viscerale che favorisce l’insorgenza dell’AIDS, probabilmente a seguito degli effetti negativi di entrambe le patologie sul sistema immunitario.

Post-kala-azar dermal leishmaniasis (PKDL) è una forma di leishmaniosi cutanea che si presenta improvvisamente in alcuni pazienti affetti da leishmaniosi viscerale e asintomatici per mesi.

Il cane è il principale serbatorio della leishmaniosi nell’area Mediterranea, e il cane si infetta con gli stessi parassiti dell’uomo.

Anche per la leishmaniosi canina la sintomatologia può essere molto variabile e gli animali possono risultare asintomatici oppure presentare disturbi quali eccesso di forfora, caduta del pelo, ulcerazioni, crescita abnorme delle unghie, ingrossamento dei linfonodi e della milza e infine insufficienza renale. L'evoluzione della malattia nel cane è legata a vari fattori, tra cui la risposta immunitaria, che può tenere sotto controllo l’infezione o, in caso di eccessiva produzione di anticorpi, causare ulteriori danni a livello renale e sistemico.

Il ciclo vitale

Sono circa 30 le specie di Leishmania che infettano i mammiferi e sono 21 quelle di interesse medico.

Durante il suo ciclo vitale il protozoo della Leishmania si presenta con due morfologie: il promastigote (forma flagellata e mobile presente nei flebotomi) e l’amastigote (forma immobile presente nei macrofagi dei mammiferi). Il ciclo inizia quando una femmina di flebotomo infetta punge un ospite suscettibile (animali di varie specie, in particolare cane, gatto, roditori e uomo) inoculando il promastigote. Una volta nell’ospite il promastigote è fagocitato dai macrofagi, e all’interno di queste cellule si trasforma in amastigote. Gli amastigoti si moltiplicano e si diffondono ad altri macrofagi. Essi possono restare circoscritti alla lesione cutanea oppure invadere altri organi e tessuti. Gli organi maggiormente colpiti sono milza, fegato, midollo osseo e linfonodi. Quando un nuovo flebotomo punge un animale (serbatoio delle zoonosi) o un uomo (antroponosi) infetto, i macrofagi saranno rilasciati nell’apparato digerente dell’insetto, gli amastigoti si trasformeranno in promastigoti, pronti per un nuovo ciclo.

Diagnosi

Una diagnosi rapida e accurata è di estrema importanza per il controllo della leishmaniosi.

La diagnosi può essere complessa per diverse ragioni:

  • diverse specie di Leishmania presentano aspetti variabili di virulenza e patogenicità
  • la genetica dell'ospite che determina l'ampia diversità clinica della leishmaniosi
  • sintomi piuttosto aspecifici (febbre, anemia, pancitopenia, ipergammaglobulinemia) che implicano una diagnosi differenziale nei confronti di molte infezioni e neoplasie ematiche e midollari

I metodi tradizionali attualmente utilizzati comprendono esami diretti e indiretti. Gli esami diretti, consentono di evidenziare il parassita vivo o morto in biopsie cutanee, epatiche, spleniche, linfonodali o aspirati midollari e comprendono: esami microscopici dei tessuti previa colorazione con Giemsa o Wright-Giemsa, l’isolamento in coltura e test molecolari. Test innovativi basati su biosensori elettrochimici che evidenziano DNA del parassita sono stati sviluppati per velocizzare e facilitare la diagnosi. Questi test sono rapidi, facilmente trasportabili e molto sensibili. Recentemente sono state utilizzate le nanoparticelle per migliorare le tecniche di diagnosi tramite i biosensori a DNA. I test molecolari (PCR convenzionale o Real Time PCR) sono molto specifici, sensibili e rapidi, tuttavia possono essere svolti solo in laboratori equipaggiati, non sempre utilizzabili nei Paesi in via di sviluppo.
Test indiretti su siero evidenziano la presenza di anticorpi specifici contro il parassita con metodi a fluorescenza (IFAT) e test rapidi (ELISA).

Terapia

Lo sviluppo di farmaci anti-Leishmania costituisce una priorità nell’ambito della ricerca per le malattie “neglette”. Quelli raccomandati per il trattamento di tutte le forme della malattia sono gli antimoniali pentavalenti, introdotti per la prima volta 60 anni fa. L'efficacia limitata, gli effetti tossici e lo sviluppo di resistenza sono i limiti principali delle terapie attuali e per questo si promuove lo sviluppo di nuovi farmaci. Da vent’anni, alcuni farmaci (miltefosina) o nuove formulazioni di farmaci standard (formulazioni lipidiche di amfotericina B, Ambisome) sono diventati disponibili, tuttavia anche questi mostrano effetti tossici o richiedono terapie a lungo termine che hanno favorito l’insorgenza di ceppi di Leishmania resistenti, soprattutto nel serbatoio canino, con il rischio del passaggio di questi ceppi resistenti all’uomo.

In dettaglio:

  • antimonio, è la principale sostanza utilizzata per combattere tutte le forme di leishmaniosi, inibendo enzimi fondamentali per la vita del parassita e quindi causandone la morte per apoptosi. È però potenzialmente cancerogeno per l’uomo e induce farmaco-resistenza
  • amfotericina B, è il secondo farmaco più utilizzato nella leishmaniosi viscerale (per via endovenosa), ma è estremamente tossico per l‘uomo. La sua formulazione liposomale (Ambisome) è una forma meno tossica, ma molto costosa e chimicamente instabile (necessita della catena del freddo)
  • pentamidina e paromicina, sono anch’essi tossici per l’uomo
  • miltefosina, è un farmaco efficace contro il parassita ma induce farmaco resistenza

Questi farmaci possono essere anche utilizzati in combinazione per migliorare l‘efficacia, ridurre gli effetti collaterali e l’insorgenza di resistenza.

Per il trattamento della leishmaniosi cutanea vengono utilizzati anche la crioterapia (uso di azoto liquido per trattare lesioni causate da L. tropica, L. aethiopica e L. infantum) e la terapia del calore (fino a 50°C per 30 secondi).

Nuovi studi hanno utilizzato le nanotecnologie per creare “nanocarriers”, cioè nanoparticelle che possono trasportare i farmaci anti-Leishmania direttamente dentro i macrofagi negli organi interessati (fegato, milza o midollo osseo), assicurando così la corretta concentrazione e riducendo la potenziale tossicità del farmaco. Le nanoparticelle polimeriche basate sui lipidi sono usate per trattare la L. viscerale e le nanoparticelle metalliche per la L. cutanea.

Attualmente la ricerca è rivolta allo studio di nuovi target farmacologici, come per esempio enzimi specifici e cruciali per il parassita, al fine di ridurre gli effetti sull’ospite.

Data la complessità della malattia, l’esigenza di cure per periodi lunghi e il rischio di effetti collaterali e tossicità, la terapia dev’essere attentamente calibrata da medici specialisti ed il/la paziente costantemente monitorato/a.

Gli stessi farmaci impiegati nell’uomo sono utilizzati nella terapia della leishmaniosi canina. Nel cane la leishmanionsi è una malattia che richiede spesso il trattamento dell’animale per periodi molto lunghi, senza la certezza di una completa guarigione e con il rischio di ricadute ed aggravamenti del quadro clinico.

Prevenzione

La prevenzione è basata sulla protezione dalla puntura degli insetti, utilizzando sia metodi chimici come gli insetticidi e repellenti che fisici, come le zanzariere e gli indumenti che proteggono il corpo intero. La combinazione di più strategie di intervento è la migliore arma per combattere questa malattia (diagnosi precoce + controllo dei flebotomi + sorveglianza efficace + controllo degli animali serbatoio).

Attualmente non ci sono vaccini disponibili per la prevenzione della leishmaniosi nell’uomo.

Gli stessi accorgimenti sono importanti per cani e gatti, che nelle zone endemiche dove circola la malattia dovrebbero essere regolarmente trattati con repellenti e tenuti in ambienti protetti soprattutto nelle ore serali, quando l’attività dei flebotomi è maggiore.

Nel cane è disponibile un vaccino efficace.

Bibliografia

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Prossimo aggiornamento: 18 Giugno 2027

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