Introduzione

Malattia di Creutzfeldt-Jacob

La malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) è una patologia rara e mortale che colpisce il cervello, causando demenza e altri danni neurologici che peggiorano rapidamente nel tempo. Appartiene al gruppo delle encefalopatie spongiformi trasmissibili o malattie da prioni causate da un'alterata conformazione della proteina prionica cellulare (PrPc).

Ci sono quattro forme principali di malattia di Creutzfeldt-Jakob:

  • malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica (MCJs), è la forma più comune. La sua causa precisa non è chiara. Molti casi si verificano in adulti tra 45 e 75 anni di età. I disturbi (sintomi) si sviluppano tra i 65-70 anni. La durata media della malattia è di circa 7 mesi. La MCJs, comunque, è molto rara e ogni anno in Italia colpisce solo 1 o 2 persone per milione
  • malattia di Creutzfeldt-Jakob variante (MCJv), è causata dal consumo di carne proveniente da bovini con l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE o “malattia della mucca pazza”), una malattia animale del gruppo delle malattie da prioni. Da quando il legame tra MCJv e BSE fu scoperto nel 1996, i controlli severi disposti si sono dimostrati molto efficaci nel prevenire l'ingresso di carne infetta nella catena alimentare. Tuttavia, il tempo medio che intercorre tra la comparsa dei disturbi (sintomi) della malattia e l'infezione (tempo di incubazione), in alcuni individui potrebbe essere molto lungo (più di 10 anni) cosicché, le persone esposte alla carne infetta prima della introduzione delle misure di controllo potrebbero ancora sviluppare la malattia. La MCJv può anche essere trasmessa attraverso la trasfusione di sangue, ciò si è verificato solo quattro volte nel Regno Unito. Nel 2003 il governo ha predisposto la possibilità di indennizzo per le vittime italiane della MCJv. Alle famiglie colpite è stato offerto un compenso di 40.000 euro (Decreto Ministeriale del 12 marzo 2003, G.U. n 75 del 31-3-2003)
  • malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica (MCJg), in questa forma uno dei due geni della proteina prionica cellulare che una persona eredita dai propri genitori contiene una anomalia (mutazione). Ciò favorisce la formazione del prione nel cervello durante l'età adulta dando luogo ai sintomi della malattia. La MCJg, l’insonnia fatale familiare e la sindrome di Gerstman-Sträussler-Schienker costituiscono le principali forme di malattie da prioni genetiche. In Italia le forme genetiche colpiscono circa 1 persona ogni 6 milioni, ma vi sono delle regioni in cui la frequenza è maggiore. I disturbi (sintomi) della MCJ genetica di solito si sviluppano intorno ai 50-55 anni di età. Quindi, prima di quanto avviene nella forma sporadica
  • malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena (MCJi), una malattia è definita iatrogena quando viene provocata da trattamenti medici e nel caso della MCJi l'infezione è trasmessa accidentalmente da una persona malata attraverso interventi medici o chirurgici. Una causa di MCJi nel passato è stata l'impianto della membrana che riveste il cervello (dura madre) prelevata da persone morte malate di MCJ, durante interventi di neurochirurgia. La dura madre di origine umana non è stata più utilizzata dai primi anni Novanta, quindi non costituisce più un rischio, anche se, per il tempo di incubazione a volte molto lungo possono verificarsi ancora dei casi. Un'altra causa di MCJ iatrogena nel passato, soprattutto in Francia, Regno Unito e Stati Uniti, è stato il trattamento con ormone della crescita ipofisario estratto da persone morte malate di MCJ. Le versioni ricombinanti dell'ormone della crescita, a partire dagli anni Ottanta, hanno fatto sì che il rischio non esista più. La MCJi può anche verificarsi se gli strumenti utilizzati durante un intervento chirurgico eseguito sul cervello di una persona malata di MCJ non vengono sterilizzati in maniera adeguata tra un intervento e l'altro e sono riutilizzati su un'altra persona. In Italia sono stati individuati ad oggi solo casi iatrogeni legati ad impianto di dura madre

Sintomi

I disturbi (sintomi) della malattia di Creutzfeldt-Jakob includono:

  • perdita di memoria e deterioramento di altre funzioni cognitive, quali l'orientamento, l'attenzione e il linguaggio
  • cambiamenti della personalità
  • perdita di equilibrio e della coordinazione
  • parola impacciata
  • problemi visivi e cecità
  • movimenti involontari
  • perdita progressiva delle funzioni cerebrali e della mobilità

Molte persone con la malattia di Creutzfeldt-Jakob muoiono nell'arco di un anno dalla comparsa dei disturbi, di solito a causa di infezioni favorite dall'immobilità causata dalla malattia.

Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica, i disturbi sono principalmente a carico delle funzioni del sistema nervoso (sintomi neurologici) e si aggravano rapidamente nello spazio di pochi mesi.

Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob variante, i disturbi che influenzano il comportamento e le emozioni di una persona di solito si manifestano per primi. Spesso, anche nelle fasi iniziali sono presenti dolore agli arti o sensazioni spiacevoli a stimoli esterni (disestesie). A questi disturbi seguono nel giro di qualche mese sintomi neurologici che si aggravano in pochi mesi.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica si manifesta con gli stessi disturbi della forma sporadica ma progredisce più lentamente, di solito nel giro di 2 anni piuttosto che in pochi mesi.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena causa disturbi che dipendono molto da come una persona è stata esposta all'agente infettivo (prione). Ad esempio, nelle forme legate al trattamento con ormone della crescita ipofisario prevalgono i disturbi della coordinazione degli arti e della deambulazione (segni cerebellari).

Disturbi neurologici iniziali

I disturbi (sintomi) neurologici iniziali possono includere:

  • difficoltà nel camminare, causata da problemi di equilibrio e di coordinazione degli arti
  • parola impacciata
  • intorpidimento o sensazione di spilli o aghi in varie parti del corpo
  • vertigini
  • problemi di visione, come vedere doppio e allucinazioni (vedere o sentire cose che non ci sono realmente)

Disturbi mentali iniziali

I disturbi (sintomi) mentali iniziali della malattia di Creutzfeldt-Jakob variante possono includere:

  • depressione grave
  • intensa sensazione di angoscia
  • ritiro dalla vita familiare, dagli amici e dall'ambiente circostante
  • ansietà
  • irritabilità
  • difficoltà nel dormire (insonnia)

Disturbi neurologici in fase avanzata di malattia

I disturbi (sintomi) neurologici nella fase avanzata di tutte le forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob possono includere:

  • perdita della coordinazione fisica, che può colpire un vasto spettro di funzioni, come il camminare, il parlare e l'equilibrio (atassia)
  • spasmi e contrazioni muscolari
  • perdita del controllo della vescica e dell’intestino
  • cecità
  • difficoltà ad ingoiare (disfagia)
  • perdita della parola
  • perdita dei movimenti volontari

Disturbi mentali in fase avanzata di malattia

I disturbi (sintomi) mentali nella fase avanzata di tutte le forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob includono:

  • perdita di memoria, spesso grave
  • problemi di concentrazione
  • confusione
  • agitazione
  • comportamento aggressivo
  • perdita di appetito, che può portare a perdita di peso
  • paranoia
  • risposte emotive inusuali e inappropriate

Stadi finali della malattia

Quando la malattia progredisce verso le sue fasi finali, le persone con qualsiasi forma di malattia di Creutzfeldt-Jakob si allettano completamente. Spesso, non interagiscono più con l'ambiente circostante e richiedono assistenza giorno e notte. Possono perdere anche la capacità di parlare e di comunicare con chi li accudisce.

La morte sopraggiunge inevitabilmente o come conseguenza di un'infezione, ad esempio una polmonite (un'infezione ai polmoni), o per insufficienza respiratoria, condizione in cui il polmone smette di lavorare e la persona non può più respirare. Nessun intervento può evitare la morte in queste circostanze.

Il progredire delle cure palliative (il trattamento delle condizioni terminali) consente spesso alle persone malate di avere una morte serena.

Cause

La malattia di Creutzfeldt-Jakob sembra essere causata da una proteina anomala infettiva chiamata prione. I prioni si accumulano ad alte dosi nel cervello e causano un danno irreversibile alle cellule nervose. Pur essendo agenti infettivi, i prioni sono molto differenti da virus e batteri. I prioni, ad esempio, non sono distrutti da calore e radiazioni anche elevati usati per eliminare batteri e virus. Inoltre, gli antibiotici o gli antivirali non hanno effetto su di essi.

Per spiegare il meccanismo con cui i prioni causano la malattia si ricorda che le proteine sono molecole, costituite da piccole unità chimiche, gli aminoacidi, che aiutano le cellule del corpo a funzionare. Le proteine hanno la forma di un nastro, formato da aminoacidi, che si ripiega come un gomitolo di lana (forma tridimensionale delle proteine). Questo gli permette di compiere funzioni utili all'interno delle cellule.

Le proteine prioniche cellulari (PrPc) sono presenti in tutti i tessuti corporei, ma a livelli più alti nel cervello e nelle cellule nervose. Il ruolo esatto della PrPc non è noto ma, probabilmente, interviene nel trasportare messaggi tra alcune cellule del cervello ed è indispensabile per la replicazione dell'agente infettivo e la comparsa dei disturbi. Per ragioni ancora non note, si possono verificare errori nel ripiegamento della proteina prionica cellulare (PrPc) che la rendono difficilmente attaccabile dall'apparato cellulare che smaltisce le proteine. La formazione di proteina prionica patologica (PrPp) porta alla formazione di piccoli aggregati che attraverso meccanismi non ancora ben chiari causano il danno alle cellule nervose. La PrPp, inoltre, causa il ripiegamento anomalo di altre proteine prioniche cellulari agendo come uno stampo e, attraverso questo meccanismo, infetta altre cellule e si propaga all'interno del sistema nervoso. Alla fine, gruppi di cellule cerebrali vengono uccisi e il danno al cervello causa i disturbi mentali e fisici associati alla malattia di Creutzfeldt-Jakob e porta a morte. I prioni possono sopravvivere nel tessuto nervoso, come cervello e midollo spinale, per un tempo molto lungo, anche dopo la morte.

Le differenti forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob sono, quindi, tutte causate dal costituirsi di prioni nel cervello. Tuttavia, il motivo per cui ciò si verifica è differente per ciascuna forma. Ad esempio, non è noto cosa scateni la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica ma potrebbe dipendere dal cambiamento spontaneo della proteina prionica normale in un prione. È più probabile che si sviluppi in persone che hanno specifiche versioni (polimorfismi) del gene della proteina prionica. Ad oggi, non sono stati identificati altri fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica.

La capacità della proteina prionica patologica di avviare la trasformazione della proteina prionica cellulare dell'ospite è, invece, responsabile delle forme iatrogene della malattia di Creutzfeldt-Jakob e della comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob variante.

Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica o ereditaria, causata da mutazioni (anomalie) ereditate del gene che codifica per la proteina prionica cellulare, il gene alterato sembra produrre una proteina prionica che più facilmente va incontro al ripiegamento anomalo della sua struttura causando la malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica. Ciascuno ha due copie del gene della proteina prionica, ma il gene mutato è dominante. In altre parole, è sufficiente ereditare una sola copia mutata del gene per sviluppare la malattia. Ciò significa che se uno dei genitori ha il gene mutato, c’è una probabilità del 50% che la mutazione passi ai figli.

Siccome i disturbi (sintomi) della malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica compaiono solitamente intorno ai 50 anni di età, molte persone con questa malattia non sono a conoscenza del fatto di averla e di poterla trasmettere ai figli quando decidono di formare una famiglia. Per alcune mutazioni è possibile che la persona portatrice della mutazione non sviluppi la malattia nell'arco della sua vita.

Diagnosi

L'accertamento (diagnosi) della malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) si basa sulla storia medica, sui disturbi (sintomi) e su una serie di esami indicati dal neurologo (medico specializzato nelle malattie del sistema nervoso) per escludere altre malattie che possono avere sintomi simili come l'Alzheimer o un tumore cerebrale.

Il solo modo per confermare la presenza di MCJ è esaminare il tessuto cerebrale eseguendo una biopsia (solitamente evitata) o, più comunemente, l'esame del cervello dopo la morte.

Esami per accertare la malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ)

Il neurologo per escludere altre malattie con disturbi (sintomi) simili e verificare la presenza dei segni comuni della MCJ prescrive alcuni esami che includono:

  • risonanza magnetica nucleare (RMN), esame che usa forti campi magnetici e onde radio per produrre un'immagine dettagliata del cervello. Può mostrare anomalie che sono particolari della malattia di Creutzfeldt-Jakob
  • elettroencefalogramma (EEG), registra l'attività elettrica cerebrale e può rilevare dei quadri elettrici anomali che compaiono nel cervello colpito da malattia di Creutzfeldt-Jakob
  • puntura lombare, procedura che prevede l'inserimento di un ago nella parte più bassa della colonna vertebrale per prelevare un campione di fluido cerebrospinale (liquido che circonda il cervello e il midollo spinale) e verificare se siano presenti alcune proteine, compresa la proteina prionica patologica, che indicano la presenza della malattia di Creutzfeldt-Jakob. Tutto ciò è possibile grazie a nuove tecniche che amplificano l'attività di conversione della proteina normale in quella mal ripiegata in presenza del prione
  • biopsia tonsillare, prelievo di un piccolo pezzo di tessuto dalle tonsille per cercare la proteina prionica patologica della malattia di Creutzfeldt-Jakob variante (i prioni non sono presenti nelle altre forme di MCJ)
  • test genetico, esame del sangue che serve a verificare una mutazione (un difetto) nel gene che produce la proteina prionica normale. Un risultato positivo può indicare una forma genetica di malattia da prione
  • biopsia cerebrale, durante una biopsia cerebrale il chirurgo produce un piccolo foro nel cranio e rimuove un piccolo pezzo di tessuto del cervello usando un ago molto sottile. La procedura è eseguita in anestesia generale. Poiché la biopsia cerebrale comporta il rischio di causare un danno al cervello o attacchi epilettici, è effettuata solo in pochi casi, quando c’è il sospetto che la persona non abbia la malattia di Creutzfeldt-Jakob ma qualche altra malattia curabile
  • brushing della mucosa nasale, l'otorino esegue una breve vasocostrizione all'interno delle cavità nasali, visualizza il cosiddetto turbinato medio e inserisce il tampone per prelevare delle cellule dalla mucosa olfattoria e verificare se al loro interno sia presente la proteina prionica patologica. La ricerca è effettuata grazie alle tecniche che amplificano l'attività di conversione della proteina normale in quella mal ripiegata in presenza del prione

La certezza che si tratti di malattia di Creutzfeldt-Jakob si basa sull'esame del tessuto del cervello dopo la morte.

Nelle persone con la malattia di Creutzfeldt-Jakob all'esame istologico si osservano:

  • presenza di piccoli fori nel cervello, il tessuto cerebrale al microscopio appare simile ad una spugna
  • perdita dei neuroni
  • aumento del numero degli astrociti (cellule che forniscono nutrienti ai neuroni)
  • depositi di proteine prioniche, chiamati placche (nel 10% dei casi sporadici, in alcune forme ereditarie, alcuni casi di forme iatrogene e sempre nella MCJv)

L'esame biochimico prevede la purificazione della PrPp dal cervello e l'esame elettroforetico della proteina e ne evidenzia due diverse conformazioni: tipo 1 e tipo 2.

Terapia

Al momento non ci sono cure per la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Il trattamento, quindi, è mirato ad alleviare i disturbi (sintomi) e a mantenere la persona in una situazione più confortevole possibile.

Per esempio, i disturbi psichiatrici della malattia di Creutzfeldt-Jakob, come ansia e depressione, possono essere curati con sedativi e antidepressivi; i movimenti involontari improvvisi o i tremori possono essere trattati con clonazepam o sodio valproato. Qualsiasi dolore si manifesti può essere alleviato con potenti antidolorifici a base di oppiacei.

Cure e supporto negli stadi avanzati di malattia di Creutzfeldt-Jakob

Col progredire della malattia di Creutzfeldt-Jakob, le persone hanno bisogno di cure infermieristiche importanti e di supporto pratico.

Oltre all'aiuto per alimentazione, pulizia personale e mobilizzazione, alcune persone possono avere bisogno di aiuto per urinare. Un catetere (tubo inserito nella vescica e usato per eliminare l'urina all'esterno) è spesso necessario. Molte persone hanno anche problemi a deglutire. Quindi, sarà necessario somministrare alimenti e fluidi attraverso un sondino. L'allettamento, infine, può provocare il ristagno delle secrezioni bronchiali e renderne quindi necessaria l'aspirazione.

È possibile accudire le persone con malattia di Creutzfeldt-Jakob a casa, in relazione alla progressione e gravità della malattia. Accudire una persona con malattia di Creutzfeldt-Jakob può essere una situazione penosa e difficile da fronteggiare, cosicché molte famiglie preferiscono l'uso di servizi specialistici in ospedale o in hospice.

Prevenzione

In teoria, la malattia di Creutzfeldt-Jakob può essere trasmessa da una persona malata ad altre persone, ma solo attraverso l'iniezione o il consumo di cervello o tessuto nervoso infetto. Non ci sono prove che la malattia di Creutzfeldt-Jakob si trasmetta attraverso i normali contatti quotidiani, per via aerea, attraverso il sangue o i rapporti sessuali. Tuttavia, nel Regno Unito, la malattia di Creutzfeldt-Jakob variante è stata trasmessa in quattro occasioni attraverso trasfusioni di sangue.

Anche se è molto rara, la malattia può essere difficilmente prevenuta. La maggior parte dei casi, infatti, sembra verificarsi spontaneamente per ragioni sconosciute (MCJ sporadica) e alcuni sono causati da un difetto ereditario (MCJ genetica).

I metodi di sterilizzazione usati per prevenire la trasmissione di batteri e virus non sono completamente efficaci contro gli agenti infettivi (prioni) che causano la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Tuttavia, linee guida rigorose sul riuso dell'equipaggiamento chirurgico fanno sì che i casi di trasmissione di MCJ attraverso trattamenti medici (MCJ iatrogena) siano oggi molto rari.

Ci sono anche misure in atto per evitare la trasmissione della malattia attraverso la catena alimentare o le scorte di sangue usato per le trasfusioni. Esse includono:

Protezione della catena alimentare

Da quando il legame tra encefalopatia spongiforme bovina (BSE o malattia della mucca pazza) e malattia di Creutzfeldt-Jakob variante è stato confermato, per interrompere l'ingresso della BSE nella catena alimentare umana sono stati messi in atto controlli stretti che comprendono:

  • divieto di alimentare gli animali da allevamento con miscele contenenti carne e ossa triturate
  • divieto di utilizzare la carne recuperata meccanicamente, (residui di carne lasciata sulle carcasse che vengono recuperati dalle ossa attraverso pressione meccanica)
  • test sui bovini dopo i 30 mesi di età, (l'esperienza ha dimostrato che l’infezione nei bovini sotto i 30 mesi di età è rara e anche se risultano infetti, non hanno ancora sviluppato livelli di infezione pericolosi)

Trasfusioni di sangue

Nel Regno Unito si sono verificati quattro casi di malattia di Creutzfeldt-Jakob variante trasmessi da trasfusioni di sangue. In ciascun caso, la persona ha ricevuto una trasfusione di sangue da un donatore che ha sviluppato in seguito la malattia. Tre dei quattro riceventi si sono ammalati di Creutzfeldt-Jakob variante, mentre il quarto è morto prima di sviluppare la malattia ed è stato riscontrato infetto dopo l'esame post-mortem. Non è certo che ad aver causato la malattia sia stata la trasfusione perché il contagio potrebbe essere avvenuto attraverso il consumo di carne. Ciò nondimeno, sono state prese delle precauzioni per minimizzare il rischio di contaminazione attraverso il sangue trasfuso. Esse comprendono:

  • divieto di donazione di sangue, tessuti o organi, (inclusi ovuli e sperma per trattamenti di fertilità) per persone potenzialmente a rischio di malattia di Creutzfeldt-Jakob
  • divieto di donazione per persone che hanno ricevuto una trasfusione di sangue nel Regno Unito a partire dal 1980
  • divieto di donazione per persone che abbiano soggiornato nel periodo dal 1980 al 1996 per più di 6 mesi cumulativi nel Regno Unito
  • rimozione dei globuli bianchi dalle cellule del sangue usate per la trasfusione, poiché possono aumentare il rischio di trasmettere la malattia di Creutzfeldt-Jakob

Vivere con

La progressione della malattia dopo il suo accertamento (diagnosi) è piuttosto rapida e la persona passa da una situazione di vita normale e autonoma, ad una condizione di completa dipendenza. Questa evoluzione così rapida pone la persona in una situazione drammatica e porta sconvolgimento nella famiglia che, a volte, in poche settimane si trova a dover accudire il familiare dal punto di vista assistenziale e burocratico.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob non è riconosciuta come malattia rara dal Servizio Sanitario Nazionale, al contrario di quanto avviene in altri paesi europei e, quindi, non è compresa tra le malattie incluse nell'Allegato 1 del DM 279/2001. Ciò significa che non è prevista l'esenzione dalla partecipazione alle spese sanitarie.

Sarebbe importante l'attivazione di percorsi assistenziali che permettano di accedere in breve tempo ai supporti previdenziali, medici, socio-assistenziali (specialisti infermieri e psicologi) e organizzativi che, in una malattia così invalidante a rapida progressione come la malattia di Creutzfeldt-Jakob, sono assolutamente indispensabili.

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