Introduzione

Ipotiroidismo congenito

L'ipotiroidismo congenito (vale a dire presente alla nascita) è la più comune causa di ritardo mentale prevenibile ed è caratterizzato da una insufficiente produzione di ormoni tiroidei.

I danni dovuti dalla carenza protratta di ormoni tiroidei durante le prime fasi dello sviluppo sono molteplici e diffusi a tutti gli organi e sistemi. Le conseguenze più gravi sono a carico del sistema nervoso centrale perché gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo fondamentale per il suo sviluppo. Infatti, in assenza di una terapia sostitutiva tempestiva l'ipotiroidismo congenito provoca ritardo mentale. Diversamente, un'adeguata terapia ormonale sostitutiva, poco costosa e di semplice somministrazione, consente di prevenire tali danni purché sia attuata nelle prime settimane di vita.

Al fine di accertare prima possibile (diagnosi precoce) l'ipotiroidismo e somministrare subito la terapia sostitutiva, in tutti i Paesi ad elevato standard socio-sanitario viene eseguito lo screening tiroideo nei primi giorni di vita. Questa strategia di prevenzione ha permesso di cambiare radicalmente il destino dei bambini con ipotiroidismo congenito. Infatti, poiché i sintomi alla nascita possono essere sfumati o completamente assenti, in passato la malattia veniva riconosciuta solo nei primi mesi di vita, vale a dire quando già si erano verificati danni irreversibili a carico del sistema nervoso centrale.

In Italia il programma di screening neonatale per l'ipotiroidismo congenito è iniziato negli anni ’70, come progetto pilota, in aree limitate del Paese. Poi è stato introdotto per legge nel 1992 (Legge nazionale n°104 del 5/2/1992) estendendosi progressivamente a tutto il territorio nazionale e raggiungendo velocemente livelli eccellenti di copertura della popolazione neonatale. Nel 1999 (DPCM del 9/7/1999) ne è stata sancita l'obbligatorietà per cui, a partire da allora, tutti i bambini nati in Italia sono sottoposti a screening neonatale grazie all'esistenza di 25 Centri di Screening regionali o interregionali dislocati su tutto il territorio nazionale.

La malattia colpisce 1 neonato su 2000-4000 nati vivi con un rischio 3 volte superiore nei gemelli rispetto ai nati singoli. Nei neonati con ipotiroidismo congenito si osservano frequentemente malformazioni extratiroidee, soprattutto cardiache.

L'ipotiroidismo congenito si distingue in forme permanenti (da cause primitive, secondarie o periferiche) e transitorie.

Sintomi

Le manifestazioni dell'ipotiroidismo congenito alla nascita sono spesso lievi o non presenti sia a causa del passaggio degli ormoni tiroidei materni al feto attraverso la placenta, sia perché in molti neonati è mantenuta una minima attività di produzione ormonale.

I sintomi più specifici spesso si sviluppano solo dopo diversi mesi. Quelli più comuni includono:

  • tono muscolare diminuito (ipotonia)
  • sonno profondo e prolungato (letargia)
  • ittero prolungato, allungamento del tempo in cui i valori della bilirubina restano alti
  • stitichezza (stipsi)
  • difficoltà ad alimentarsi
  • scarsa crescita
  • pelle secca e edema nel sottocute (mixedema)
  • ernia ombelicale
  • fontanelle ampie, in particolare quella posteriore
  • eccessivo ingrossamento della lingua (macroglossia)

Verso i 4-6 mesi, di solito, compare il ritardo dello sviluppo e il rallentamento della crescita lineare. In assenza di terapia l'ipotiroidismo congenito provoca ritardo mentale e bassa statura grave.

Cause

Le forme permanenti di ipotiroidismo congenito hanno un'origine che coinvolge diversi fattori (multifattoriale) e geni (poligenica). Nella maggior parte dei casi (circa 60%) si tratta di alterazioni nella formazione della ghiandola tiroidea durante lo sviluppo embrionale (disgenesie).
Le possibili alterazioni sono:

  • mancata formazione della ghiandola (agenesia)
  • formazione di una ghiandola di piccole dimensioni (ipoplasia)
  • presenza di un abbozzo tiroideo in una sede diversa dalla sede naturale, che si trova alla base del collo (ectopia)

Meno frequentemente l'ipotiroidismo congenito è provocato dalla mancanza, geneticamente determinata, di enzimi necessari alla produzione degli ormoni tiroidei (disormonogenesi). Questa forma si può associare alla presenza di gozzo tiroideo.
La disgenesia tiroidea, di solito, è sporadica mentre la disormonogenesi è ereditaria, con un rischio di ricorrenza del 25% nei fratelli.

Ancor più rare (circa 1 su 100.000) sono le forme permanenti di ipotiroidismo congenito dovute ad un deficit congenito ipotalamo-ipofisario (ipotiroidismo congenito secondario), cioè delle strutture che controllano la funzione della ghiandola tiroidea. Infine, vi sono forme di ipotiroidismo congenito causate da difetti nel trasporto, nel metabolismo o nell'azione dell'ormone tiroideo, come avviene nella sindrome di Allan-Herndon-Dudley, o dalla resistenza periferica agli ormoni tiroidei.
L'ipotiroidismo congenito può essere anche parte di patologie complesse (ad es. sindromi di Pendred e di Bamforth-Lazarus).

Le forme transitorie di ipotiroidismo congenito sono essenzialmente dovute a:

Per ciò che riguarda l'eccesso di iodio, l'uso di disinfettanti cutanei contenenti iodio al momento del parto e l'uso di mezzi di contrasto iodati durante la gravidanza sono cause comuni di ipotiroidismo transitorio. Il neonato infatti, ha dei sistemi di regolazione immaturi che non sono in grado di smaltire l'eccesso di iodio. Pertanto, la tiroide smette di funzionare e non produce ormoni tiroidei finché l'eccesso non è smaltito. Va ricordato che anche la mancanza di iodio negli alimenti durante la gravidanza può causare forme di ipotiroidismo congenito prevalentemente transitorie.

Anche il passaggio di anticorpi materni (anticorpi anti-recettore del TSH con azione bloccante) possono provocare ipotiroidismo transitorio. Questi anticorpi possono essere presenti in madri con malattie autoimmuni della tiroide (tiroidite cronica linfocitaria, malattia di Graves). Nella mamma possono essere presenti popolazioni differenti di anticorpi, bloccanti o stimolanti il recettore del TSH e, per questo, il quadro clinico nel neonato può variare.

Farmaci usati in terapia intensiva neonatale, come steroidi o dopamina, come pure l'impiego di farmaci antitiroidei (metimazolo e propiltiuracile) che sono in grado di oltrepassare la placenta (usati per curare l'ipertiroidismo materno) possono provocare ipotiroidismo transitorio nel neonato.

Le forme transitorie di ipotiroidsmo congenito sono particolarmente frequenti nei neonati prematuri.

Diagnosi

In epoca neonatale è estremamente difficile scoprire l'ipotiroidismo congenito perché i sintomi presenti possono essere aspecifici, sfumati o, spesso, completamente assenti. È invece possibile accertarlo (diagnosticarlo) mediante la esclusiva determinazione biochimica dell'ormone ipofisario tireostimolante TSH (sempre al di sopra della norma nei casi di ipotiroidismo congenito) o in associazione al dosaggio dell'ormone tiroideo T4. A tal scopo sono stati messi a punto metodi in grado di determinare il livello di tali ormoni su piccolissime quantità di sangue prelevato dal tallone e assorbito su carta. Il prelievo va eseguito prima della dimissione dal reparto di nascita, idealmente nelle prime 49-72 ore di vita. Il prelievo per il TSH eseguito nella giornata della nascita potrebbe, infatti, dare un valore falsamente elevato.

I neonati con livelli di TSH alterati (in base ai valori di riferimento del TSH stabiliti dal Centro di Screening Neonatale) devono essere richiamati immediatamente per ripetere il prelievo e essere indirizzati al Centro Clinico Regionale di riferimento. Il dosaggio della tireoglobulina nel siero, come pure indagini strumentali quali la scintigrafia tiroidea con iodio radioattivo e l'ecografia, possono aiutare a definire la causa della malattia e a differenziare i casi permanenti da quelli transitori.

È importante sottolineare che l'esecuzione delle metodiche d'immagine in nessun caso deve ritardare l'inizio della terapia sostitutiva con levo-tiroxina. Nel caso di una forma familiare di ipotiroidismo congenito è opportuna la consulenza genetica.

I neonati che risultano avere ipotiroidismo congenito devono iniziare ad assumere l'ormone tiroideo sostitutivo (levo-tiroxina) entro il quindicesimo giorno di vita per evitare i gravi danni che questa malattia comporta se non curata subito.

Terapia

La terapia sostitutiva va iniziata prima possibile e non è necessario individuare le cause dell'ipotiroidismo congenito prima di iniziare la cura. La levo-tiroxina è il trattamento di prima scelta e la dose iniziale raccomandata è 10-15 milligrammi per chilo di peso al giorno (mg/kg/die). La levotiroxina, di solito, è commercializzata sotto forma di compresse (in Italia prescrivibili in fascia A, quindi a carico del Servizio Sanitario Nazionale) e recentemente anche sotto forma liquida o in capsule molli. La terapia non va somministrata insieme a sostanze che ne inibiscano l'assorbimento come il ferro, il calcio, il latte di soia.

Lo scopo della terapia è normalizzare il valore dell'ormone tiroideo FT4 nel più breve tempo possibile, al fine di evitare alterazioni neurocognitive dovute alla protratta insufficienza di ormoni tiroidei nelle prime fasi dello sviluppo.

Gli effetti della cura devono essere controllati molto attentamente nei primi mesi di vita con frequenti esami del sangue per valutare i livelli di FT4 e TSH, assicurando così al bambino un adeguato sviluppo fisico e neurologico ed evitando gli effetti negativi del sovradosaggio. Nelle forme permanenti di ipotiroidismo congenito la terapia dovrà essere assunta per tutta la vita. Il bambino, inoltre, dovrà essere seguito nella crescita con valutazioni cliniche e neuropsichiatriche.

Le previsioni dello sviluppo dei neonati sottoposti subito alle cure sono eccellenti, con un quoziente di intelligenza (QI) simile a quello dei fratelli o dei compagni di classe.

Lo sviluppo neurocognitivo è compromesso in modo significativo, invece, nei neonati che iniziano la cura dopo i 30 giorni di vita, oppure che ricevono un dosaggio di levo-tiroxina non sufficiente, o in quelli colpiti dalle forme di ipotiroidismo più gravi.

Nei casi in cui la causa dell'ipotiroidismo congenito non sia stata scoperta al momento dell'accertamento (diagnosi) della malattia, oppure nei casi in cui c’è il sospetto che la malattia possa essere temporanea, si esegue una prova di sospensione della terapia per rivalutare la diagnosi. È importante sottolineare che la sospensione della terapia ai fini della rivalutazione diagnostica può essere eseguita solo dopo i 3 anni di vita, ovvero quando lo sviluppo del sistema nervoso è già in gran parte completato.

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