Introduzione

Il termine CAR-T deriva dall'inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell e significa letteralmente "cellule T con recettore chimerico per l'antigene". Il termine indica un tipo di terapia che utilizza cellule del sistema immunitario, i linfociti T, prelevate da una persona con tumore e modificate geneticamente in laboratorio in modo da renderle capaci di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Una volta modificate, queste cellule vengono re-infuse nello stesso paziente da cui sono state prelevate. Le CAR-T rappresentano quindi un approccio innovativo, ma estremamente complesso, nella lotta contro il cancro.
La strategia terapeutica mira a potenziare un meccanismo già presente nel sistema immunitario: la capacità di un particolare tipo di cellule, i linfociti T citotossici, di individuare e distruggere cellule anomale dell'organismo, ad esempio cellule infettate da virus o cellule diventate maligne. I linfociti riconoscono queste cellule perché sulla loro superficie sono presenti antigeni, cioè molecole o frammenti di proteine non presenti nelle cellule normali. Nel caso delle cellule infette si tratta di frammenti di virus o batteri; nel caso delle cellule tumorali, di proteine caratteristiche del tumore. Il riconoscimento dell'antigene avviene grazie ad uno specifico recettore presente sulla superficie del linfocita stesso, che si lega all'antigene in modo altamente specifico,, proprio come una chiave si inserisce nella sua serratura.
Nella produzione delle CAR-T, il recettore del linfocita viene modificato geneticamente in laboratorio in modo che possa riconoscere gli antigeni presenti sulle cellule tumorali e trasmettere al linfocita un segnale di attivazione per eliminarle. Poiché questo recettore combina diverse funzioni, viene definito recettore chimerico.
Come si generano le cellule CAR-T
A differenza dei farmaci tradizionali, le cellule CAR-T appartengono alla categoria dei "prodotti medicinali per terapie avanzate" (PMTA) e vengono generate in maniera personalizzata utilizzando il sangue del paziente che deve ricevere la terapia. Per questo motivo si tratta di una tipologia di trattamento molto più complessa, caratterizzata da costi elevati e da un processo di produzione articolato.
La produzione delle cellule CAR-T viene eseguita in strutture altamente specializzate e controllate, chiamate officine farmaceutiche per terapie cellulari. Dal sangue del paziente vengono isolate le cellule T attraverso una procedura chiamata leucoaferesi, che permette di separarle dalle altre cellule del sangue. Le cellule T isolate vengono quindi modificate geneticamente affinché esprimano sulla loro superficie il recettore CAR chimerico, capace di che riconosce l'antigene del tumore da trattare. Le cellule T così ottenute vengono amplificate in laboratorio per aumentarne la quantità e, dopo aver superato controlli rigorosi di sicurezza e qualità, le cellule modificate vengono somministrate al paziente.
Un semplice schema sul processo per generare le cellule CAR-T è presente a questo link.
Effetti collaterali
La terapia con le cellule CAR-T può causare effetti indesiderati (effetti collaterali) rilevanti in circa un quarto delle persone trattate. Tra i più comuni vi sono:
- sindrome da rilascio di citochine, una condizione che può causare febbre, vomito, dolore, abbassamento della pressione arteriosa; nei casi più gravi può richiedere il ricovero in terapia intensiva e, raramente, può risultare fatale
- encefalopatie, con emicrania, sonnolenza e confusione mentale
- infezioni batteriche o virali
Fortunatamente sono disponibili terapie in grado di ridurre la gravità degli effetti indesiderati. Ad esempio, il farmaco Tocilizumab, utilizzato per il trattamento di malattie autoimmuni e infiammatorie si è dimostrato efficace nel ridurre notevolmente l'entità della sindrome da rilascio di citochine.
Le terapie CAR-T autorizzate
Finora l'EMA (European Medicines Agency) ha autorizzato le seguenti terapie basate su cellule CAR-T.
Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) è autorizzato come trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), del linfoma primitivo del mediastino e del linfoma follicolare.
Kymriah (Tisagenlecleucel) è autorizzato come trattamento DLBCL, linfoma follicolare, leucemia linfoblastica acuta (LLA).
Tecartus (brexucabtagene autoleucel): autorizzato come trattamento del linfoma mantellare (MCL), LLA.
Breyanzi (lisocabtagene maraleucel): autorizzato come trattamento del DLBCL.
Abecma (idecabtagene vicleucel): autorizzato come trattamento del mieloma multiplo.
Carvykti (ciltacabtagene autoleucel): autorizzato come trattamento del mieloma multiplo.
Aucatzyl (obecabtagene autoleucel): autorizzato come trattamento della LLA.
Prima della somministrazione delle cellule CAR-T è necessario effettuare un trattamento chemioterapico preparatorio, che favorisce la persistenza e la proliferazione delle cellule somministrate.
Le terapie CAR-T in fase di sperimentazione
Alla luce dei risultati incoraggianti ottenuti negli studi clinici, sono attualmente in corso numerose sperimentazioni su nuove terapie con le cellule CAR-T, sia in Italia sia nel resto del mondo.
L’obiettivo di queste ricerche è:
- migliorare la durata dell’efficacia
- aumentare la sicurezza del trattamento
- ampliare lo spettro di tumori trattabili (inclusi i tumori solidi)
- semplificare e rendere meno costoso il processo di produzione
Link approfondimento
Associazione Italiana contro Leucemie Linfomi e Mieloma (AIL). Come funzionano le CAR-T
Osservatorio Terapie Avanzate. CAR-T e Immunoterapia
National Institute of Health (NIH), National Cancer Institute. CAR T cells: engineering patients' immune cells to treat their cancers (Inglese)
Prossimo aggiornamento: 10 Marzo 2028