Introduzione

Leucodistrofie

Le leucodistrofie costituiscono un gruppo di malattie genetiche diverse caratterizzate dal progressivo danneggiamento della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) causato da alterazioni della struttura e del funzionamento della sua componente principale la mielina.

La mielina è prodotta da cellule chiamate oligodendrociti ed è costituita, prevalentemente, da grassi e proteine; avvolge i neuroni come una guaina isolante, permettendo così la rapida trasmissione degli impulsi nervosi.

Nelle leucodistrofie, mutazioni ereditarie nei geni che producono le proteine della mielina provocano la degenerazione primaria della sostanza bianca (leucodistrofie demielinizzanti) o la sua ridotta produzione (leucodistrofie ipomielinizzanti), con conseguenti alterazioni della funzione dei neuroni. In alcune leucodistrofie, la mielina è danneggiata da mutazioni che causano il malfunzionamento di cellule (astrociti, microglia) che partecipano alla formazione della mielina. Queste ultime malattie vengono anche classificate come leucoencefalopatie.

Le leucodistrofie sono malattie estremamente rare, si manifestano in meno di 5 casi ogni 10.000 persone; per molte di esse non è possibile avere neanche una stima della loro diffusione.

Tra le leucodistrofie più conosciute troviamo: la leucodistrofia metacromatica, la adrenoleucodistrofia associata al cromosoma X, la malattia di Krabbe, la Vanishing White Matter (anche detta sindrome CACH), la malattia di Pelizaeus-Merzbacher, la malattia di Canavan, la malattia di Alexander, la leucodistrofia megalencefalica vacuolizzata (MLC).

La maggior parte delle leucodistrofie si manifesta poco dopo la nascita e ha un andamento degenerativo progressivo. Esistono, tuttavia, varianti che compaiono nell'adolescenza o in età adulta (forme tardo-infantili/giovanili e dell'adulto). In genere, queste forme hanno un'evoluzione meno grave.

Nonostante la notevole diversità delle mutazioni e dei geni interessati, le alterazioni della sostanza bianca che caratterizzano le leucodistrofie determinano in tutti i casi la riduzione della capacità di muoversi che si manifesta, inizialmente, come ipotonia (perdita di tono dei muscoli), per progredire poi nel tempo, arrivando a causare gravi limitazioni dei movimenti e spasticità.

Sintomi

Il disturbo (sintomo) più comune delle leucodistrofie è costituito da una graduale diminuzione delle capacità di movimento (o un ritardo dello sviluppo motorio) a partire dalle prime fasi dell'infanzia.

'’iniziale perdita del tono muscolare è, generalmente, seguita da alterazioni della posizione del corpo, dei movimenti e dell'andatura, con atassia (perdita di coordinazione muscolare), discinesia (comparsa di movimenti involontari) e distonia (contrazioni e spasmi muscolari).

Con il passare del tempo possono essere compromesse alcune funzioni vitali quali la deglutizione, la masticazione e, nei casi più gravi, la respirazione.

Al danneggiamento del sistema motorio possono associarsi anche diminuzione delle capacità mentali e alterazioni del linguaggio, della visione, dell'udito e del comportamento (deficit di attenzione e iperattività, disturbi del sonno).

Spesso, si verifica un rallentamento generale dello sviluppo fisico e mentale dei bambini colpiti.

Tra i disturbi (sintomi) tipici di alcune leucodistrofie sono presenti episodi di epilessia e improvvisi aggravamenti delle condizioni cliniche dopo traumi cranici, anche lievi, o febbri.

Inoltre, possono verificarsi alcune complicazioni ortopediche (scoliosi, lussazione dell'anca) e problemi vescicali.

I disturbi (sintomi) possono variare a seconda del tipo di leucodistrofia e per questo non è sempre possibile riconoscerli nei primi stadi della malattia.

Cause

Le leucodistrofie sono malattie genetiche, vale a dire causate da alterazioni permanenti (mutazioni) del DNA, ossia del proprio patrimonio genetico.

Tali mutazioni provocano la produzione di proteine che non svolgono correttamente la loro funzione nella formazione e/o nel mantenimento della mielina, determinando un danno alla sostanza bianca del sistema nervoso centrale.

Le mutazioni vengono ereditate dai genitori con modalità diverse a seconda del tipo di leucodistrofia:

  • autosomica dominante (un solo genitore malato trasmette la malattia)
  • autosomica recessiva (i due genitori sono entrambi portatori sani del gene mutato)
  • recessiva associata al cromosoma X (il gene mutato è trasmesso dalla madre portatrice sana ai figli maschi).

Di molte leucodistrofie non sono ancora stati identificati i geni colpiti dalle mutazioni; di alcune sono conosciuti i geni coinvolti ma non i meccanismi molecolari che provocano i danni al sistema nervoso; di altre, invece, sono noti sia i geni mutati, sia i meccanismi patologici.

Tra le leucodistrofie di cui sono note le cause genetiche e molecolari sono comprese:

  • leucodistrofia metacromatica, causata dall'accumulo, prevalentemente nel tessuto cerebrale, di sulfatidi, sostanze necessarie per lo sviluppo della mielina. Mutazioni geniche che alterano la funzionalità della proteina deputata alla loro degradazione (arisulfatasi A) sono la causa più comune di questa malattia che si trasmette come carattere autosomico recessivo
  • adrenoleucodistrofia associata al cromosoma X, causata da mutazioni nella proteina ABCD1 che rendono le cellule incapaci di degradare acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) all'interno di organelli chiamati perossisomi. Gli acidi grassi non degradati risultano tossici, in particolare per il cervello e per le ghiandole surrenali L'adrenoleucodistrofia è trasmessa in modalità recessiva legata al cromosoma X; per questo motivo, in genere, solo i maschi presentano i disturbi (sintomi), mentre le femmine, a parte alcune eccezioni, sono portatrici sane
  • malattia di Krabbe (anche detta leucodistrofia a cellule globoidi), causata principalmente da alterazioni del gene GALC che interviene nella produzione dell'enzima galattocerebrosidasi. Questo enzima è responsabile dello smaltimento di particolari zuccheri (galattocerebrosidi) presenti nelle membrane delle cellule nervose che, se non correttamente trasformati, si accumulano provocando danni alla mielina e alle cellule che producono la mielina (oligodendrociti). La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva
  • malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD), leucodistrofia legata al cromosoma sessuale X (vedi adrenoleucodistrofia) che colpisce, quindi, prevalentemente individui di sesso maschile. La malattia è dovuta a mutazioni nel gene che codifica la proteina PLP, la più abbondante componente proteica della guaina mielinica. La conseguenza di tali anomalie genetiche è sempre una diminuzione della produzione della mielina (leucodistrofia ipomielinizzante)
  • Vanishing White Matter (anche detta sindrome CACH), dovuta a mutazioni che colpiscono uno dei cinque geni che regolano l'attività di strutture, le subunità del complesso eIF2B, implicate nella produzione delle proteine. La malattia provoca diminuzione della maturazione e del funzionamento degli astrociti, cellule importanti per il mantenimento delle normali condizioni di equilibrio del tessuto cerebrale e della mielina. La malattia ha modalità di trasmissione autosomica recessiva
  • malattia di Canavan, dovuta a mutazioni del gene che interviene nella produzione dell'enzima aspartoacilasi determinando l'accumulo eccessivo di una sostanza, l'acido N-acetil aspartico, nelle cellule del sistema nervoso centrale, in particolare negli astrociti. Il malfunzionamento degli astrociti provoca danni strutturali e funzionali alla mielina. Si trasmette in modalità autosomica recessiva
  • malattia di Alexander (AxD), dovuta a mutazioni del gene che interviene nella produzione di una proteina degli astrociti chiamata GFAP. A causa delle mutazioni, la proteina GFAP si accumula negli astrociti e li danneggia. La degenerazione della sostanza bianca osservata nella malattia di Alexander è, quindi, dovuta al mancato supporto di queste cellule alla formazione e funzionalità della mielina. In diversi casi familiari è stata osservata una trasmissione autosomica dominante
  • leucodistrofia megalencefalica vacuolizzata (MLC), causata da mutazioni del gene che interviene nella produzione della proteina MLC1 coinvolta nella funzione degli astrociti. Anche in questa leucodistrofia il malfunzionamento degli astrociti provoca danni secondari alla mielina. La malattia viene trasmessa in modo autosomico recessivo

Diagnosi

Non è sempre possibile accertare (diagnosticare) rapidamente queste rare malattie genetiche perché i disturbi che causano, soprattutto negli stadi iniziali, possono essere simili e sovrapporsi tra diversi tipi di leucodistrofie.

Per questo motivo è necessario effettuare attente indagini che includano:

  • visita neurologica
  • risonanza magnetica nucleare
  • consulenza genetica, per analizzare l'andamento nel tempo dello stato di salute dei componenti di una famiglia e verificare la presenza di altri casi di malattia
  • esami di laboratorio, specifici per i diversi tipi di leucodistrofie, quali: analisi biochimiche, istologiche, saggi enzimatici, analisi di genetica molecolare

Per alcuni tipi di leucodistrofie, se sono conosciute le mutazioni genetiche presenti nelle famiglie a rischio, è possibile effettuare test prenatali.

Terapia

Non esiste ancora una cura per le leucodistrofie e, nella quasi totalità dei casi, non sono disponibili trattamenti per rallentarne il decorso. Tuttavia, la gestione accurata dei disturbi (sintomi), sia fisici che psicologici, che caratterizzano queste malattie può migliorare molto il comfort e le condizioni di vita dei bambini e degli adulti malati.

Per questo motivo sono necessari controlli specialistici e terapie specifiche che mirano ad alleviare i diversi sintomi, quali:

  • spasticità, possono essere usate cure farmacologiche per gestire i problemi muscolari (perdita di tono, contrazioni involontarie). L'esercizio fisico intenso è consigliato per aumentare la mobilità e rallentare la degenerazione motoria
  • manifestazioni extrapiramidali, contrazioni e spasmi muscolari e movimenti involontari possono causare elevati livelli di disabilità; terapie farmacologiche specifiche possono favorire significativi miglioramenti
  • atassia, specifiche tecniche riabilitative permettono di gestirla
  • attacchi epilettici, possono essere gestiti con farmaci anticonvulsivanti
  • ritardo nello sviluppo motorio/cognitivo, per i bambini/ragazzi che presentano disabilità motorie e ritardo cognitivo sono necessari supporti tecnologici e psicologici adeguati a favorirne una corretta integrazione scolastica. Tecniche cosiddette di comunicazione aumentativa e alternativa possono essere applicate per affrontare i problemi di linguaggio
  • problemi ortopedici, è necessario porre particolare attenzione alla prevenzione e alla cura dei problemi ortopedici, come la scoliosi o la lussazione dell'anca
  • problemi di alimentazione, disfunzioni della deglutizione che si accentuano con il progredire della malattia sono alcune delle conseguenze più gravi e comuni delle leucodistrofie. Generalmente, si verifica una progressiva diminuzione della capacità di ingerire cibo che può, a sua volta, determinare importanti ritardi nella crescita. La decisione di inserire una sonda gastrica per l'alimentazione artificiale si basa sulla valutazione dello stato generale di salute della persona, sull'evoluzione della malattia e sulla volontà dei familiari

Per qualsiasi tipo di leucodistrofia è consigliabile:

  • effettuare monitoraggi regolari delle condizioni cliniche del paziente, visite neurologiche, esami di risonanza magnetica, valutazioni periodiche della crescita e dello stato di nutrizione, esami specialistici per verificare la presenza di complicazioni ortopediche e urinarie
  • evitare situazioni che possono esacerbare la malattia, devono essere evitati traumi, anche lievi, e febbri (o infezioni) che in molti casi determinano un peggioramento delle condizioni cliniche dei pazienti, accelerando la degenerazione associata alla malattia
  • effettuare test genetici nelle famiglie a rischio (famiglie in cui si sono verificati casi di leucodistrofie) al fine di identificare eventuali portatori sani di geni mutati

In un numero ristretto di leucodistrofie (adrenoleucodistrofia, malattia di Krabbe, leucodistrofia metacromatica) è possibile rallentare i disturbi (sintomi) iniziali della malattia attraverso il trapianto di cellule staminali o di cellule di midollo osseo prelevate da un donatore sano.

Questi interventi possono portare benefici se effettuati precocemente, in condizioni ottimali prima della comparsa dei primi sintomi.

La valutazione genetica e/o i test biochimici per scoprire le persone a rischio genetico possono essere di estremo aiuto per effettuare il trattamento nel più breve tempo possibile.

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