Introduzione

Sindrome dell'X fragile

La sindrome dell'X fragile (FXS, dall’inglese Fragile X Syndrome), o sindrome di Martin-Bell, è una malattia genetica causata da un'alterazione (mutazione) del gene FMR1 (dall’inglese Fragile X Mental Retardation 1), posizionato sul cromosoma X.

La mutazione completa del gene FMR1 interferisce nella produzione di una proteina chiamata FMRP (dall’inglese Fragile X Mental Retardation Protein) causando la Sindrome dell’X fragile.

La sindrome dell’X fragile può verificarsi sia negli uomini, sia nelle donne ma la sua frequenza nei maschi (1/4000) è più alta rispetto a quella nelle femmine (1/8000).

Sintomi

Le persone con Sindrome dell’X-Fragile hanno problemi che possono essere diversi da individuo a individuo e pur non essendo evidenti al momento della nascita compaiono successivamente. Nei maschi può verificarsi un ritardo nelle principali tappe dello sviluppo, problemi nel linguaggio e nel comportamento, ansia, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e disabilità intellettiva di grado variabile (lieve/moderata).

In alcuni casi (circa un terzo), possono manifestarsi comportamenti riferibili ad un disturbo dello spettro autistico. Nelle femmine, i problemi della memoria, dell’attenzione, del ragionamento (disturbi cognitivi) e di comportamento sono, di solito, lievi e più spesso includono la timidezza, l'ansia sociale e lievi disturbi dell'apprendimento con un quoziente di intelligenza nella norma. Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) è riscontrato con minore frequenza.

Alcune sfumate caratteristiche fisiche possono divenire evidenti con il progredire dell’età:

  • faccia stretta e allungata
  • prominenza delle orecchie e della fronte
  • lassità estrema delle articolazioni delle dita delle mani
  • piedi piatti
  • testicoli ingranditi (macroorchidismo), nei maschi dopo la pubertà

Cause

La sindrome dell’X fragile è causata da una alterazione (mutazione) nel gene FMR1 situato sul cromosoma X. Questa alterazione consiste nell'espansione di un segmento di DNA, noto come tripletta CGG, all'interno del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1).

Nella Sindrome dell’X fragile, il numero delle ripetizioni della tripletta CGG supera 200 (mutazione completa). Il gene FMR1 ha diverse funzioni. Tra queste, la produzione di una proteina chiamata FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) coinvolta in numerosi processi delle cellule nervose (neuroni). Nel caso di mutazione completa, il gene FMR1 non è più in grado di produrre la proteina FMRP e questo determina la comparsa della Sindrome.

La condizione in cui la tripletta CGG è ripetuta in un numero compreso tra 55 e 200 è definita premutazione. Tale sequenza, quando trasmessa ai figli può espandersi producendo oltre 200 triplette CGG, ed è definita mutazione completa.

Alle persone con la mutazione o la premutazione, e alle loro famiglie, deve essere offerta una consulenza genetica per informarli in modo esauriente sulle cause e sulla trasmissione ereditaria.

Essere persone con la premutazione non significa avere la Sindrome dell’X fragile. La ricerca più recente ha individuato alcune condizioni che potrebbero interessare alcune persone portatrici della premutazione. Tra queste:

  • sindrome del Tremore e Atassia associata a X fragile (FXTAS), condizione che può insorgere in età avanzata (oltre i 50 anni di età) e che interessa prevalentemente i maschi;
  • sindrome da Insufficienza Ovarica Prematura (POF) associata a X fragile (FXPOI), condizione che può manifestarsi con una ridotta o anomala attività ovarica.

È raccomandato che sia personale qualificato a discutere con le persone portatrici della premutazione, il significato e le implicazioni di tale condizione.

Diagnosi

In alcuni casi, il medico specialista può sospettare la presenza della sindrome della X fragile sulla base di alcuni disturbi; in altri casi, è la comparsa di disabilità intellettiva a rendere necessario l'esame genetico. Il sospetto diagnostico avanzato sulla base dei segni fisici è meno frequente, soprattutto nei bambini piccoli.

L'accertamento della sindrome dell’X fragile è eseguito attraverso lo studio (analisi genetica) del gene FMR1. L'analisi consiste in un prelievo di sangue e viene eseguita in numerose strutture specializzate distribuite su tutto il territorio nazionale. All'interno di alcune di esse è possibile anche sottoporsi a una consulenza genetica effettuata da un medico specialista. La persona viene valutata clinicamente e i risultati di tale valutazione e delle analisi genetiche vengono condivisi con i suoi familiari.

È raccomandato che sia personale qualificato a fornire informazioni esaurienti sull'esame genetico, sul significato del risultato e sui meccanismi di ereditarietà della Sindrome dell’X fragile. L'eventuale indicazione su quali altri membri della famiglia, oltre alla persona interessata, potrebbero avere interesse ad eseguire l'esame genetico deve essere fornita dal medico.

L'accertamento (diagnosi) della sindrome della X fragile prima della nascita è proposto, secondo quanto indicato dalle linee guida internazionali, a donne portatrici di una premutazione e/o di una mutazione completa del gene FMR1. L'analisi genetica è eseguita su un campione di DNA raccolto tramite amniocentesi o villocentesi. Le informazioni sulle modalità attraverso cui può essere eseguita la diagnosi prenatale e sulle indagini genetiche pre-impianto (PGD) e preconcepimento (PCGD) devono essere date dal medico.

Terapia

La persona con la sindrome dell’X fragile e la sua famiglia sono seguite da una squadra di esperti (team multidisciplinare) con diverse competenze. Il medico che segue il malato nell'età dello sviluppo è lo specialista neuropsichiatra infantile. Spetta a lui coordinare tutte le altre figure professionali coinvolte nella riabilitazione del bambino/a. Le cure prescritte al bambino con Sindrome dell’X fragile devono essere individualizzate e dirette ad aiutare il suo sviluppo anche a scuola e in famiglia attraverso il coinvolgimento dei genitori.

In alcuni casi, è possibile che il medico specialista prescriva una terapia farmacologica.

Vivere con

Le persone con Sindrome dell’X fragile e i loro familiari devono ricevere il supporto necessario a promuovere la qualità di vita, la partecipazione e l’inclusione scolastica, sociale e lavorativa.

I Registri

I bambini con la sindrome dell’X fragile possono essere segnalati dai medici curanti per l'inserimento nei Registri regionali e Nazionali delle malattie Rare. Si tratta di strumenti utili per studiare le strategie per prevenire e curare la sindrome. Sarà comunque possibile, in ogni momento, chiedere la cancellazione dal registro.

Associazioni

Esistono associazioni italiane e internazionali che offrono supporto alle famiglie per acquisire informazioni sui diritti e sui progetti per sviluppare l'autonomia. È possibile trovare le informazioni visitando i siti web o contattando direttamente le associazioni.

Bibliografia

National Institutes of Health (NIH). Fragile X syndrome

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