Introduzione

Atrofia muscolare spinale (SMA)

Il termine atrofia muscolare spinale (abbreviato in SMA, dall'inglese spinal muscular atrophy) identifica un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da debolezza muscolare progressiva e perdita della massa muscolare (atrofia). Le alterazioni muscolari sono causate dalla degenerazione dei motoneuroni, cellule nervose che sono situate nel sistema nervoso centrale e controllano la contrazione dei muscoli volontari.

Le SMA sono tra le malattie genetiche più comuni che colpiscono i neonati e i bambini, limitando o impedendo i movimenti, la respirazione e l’alimentazione. I sensi e le percezioni sono invece normali, così come lo è l'attività intellettiva.

Possono presentarsi in maniera diversa sia dal punto di vista della comparsa delle manifestazioni cliniche (età di esordio, gravità della malattia e sede principale dell'interessamento muscolare), sia dal punto di vista genetico (modalità di trasmissione e difetto genico).

La forma più comune di SMA è causata dalla perdita della funzione del gene SMN1 (Survival of motor neuron 1) che determina un deficit della proteina SMN, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. Viene definita come SMA associata a SMN, o anche 5q-SMA essendo il gene SMN1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5.

Esistono altri tipi molto rari di SMA causati da mutazioni in geni differenti da SMN1, come la SMA con epilessia mioclonica progressiva (SMA-PME), la SMA che colpisce prevalentemente i muscoli degli arti inferiori (SMA-LED), e la SMA con difficoltà respiratorie (SMARD), che colpisce in particolare i muscoli respiratori.

Sintomi

L'atrofia muscolare spinale (SMA) associata a mancanza della proteina SMN si presenta in forme diverse (clinicamente eterogenea) ed è stata distinta in cinque tipi in base all'età di comparsa, alla gravità del decadimento motorio e alla aspettativa di vita.

SMA di tipo 0

Molto raramente, la SMA si può manifestare già durante la vita del feto nell'utero ed è caratterizzata da rigidità muscolare con contrazioni delle articolazioni delle mani e dei piedi (artrogriposi), difficoltà motorie e sensoriali complesse e morte prima o subito dopo la nascita.

SMA di tipo 1

È la forma più comune e più grave di SMA che compare in età infantile. Si manifesta generalmente alla nascita o nei primi sei mesi di vita. Le manifestazioni cliniche comprendono:

  • diminuzione generalizzata del tono muscolare (ipotonia), caratterizzata da flaccidità degli arti, incapacità di tenere la testa eretta e di stare seduti
  • debolezza dei muscoli respiratori intercostali, il respiro è prevalentemente addominale
  • disturbi della deglutizione e difficoltà ad alimentarsi

L'aspettativa di vita, in assenza di ventilazione invasiva e terapie, non supera i due anni di età.

SMA di tipo 2

È una forma clinica grave; le manifestazioni cliniche generalmente compaiono tra i 6 e i 18 mesi di vita e comprendono:

  • debolezza muscolare, che interessa prevalentemente le gambe e i muscoli del tronco; i bambini malati riescono a stare seduti ma non a camminare
  • complicazioni ortopediche, in particolare scoliosi, si manifestano nel corso degli anni
  • disturbi nella deglutizione, tosse e disturbi respiratori, sono generalmente meno comuni

La progressione della malattia è molto variabile; l'aspettativa di vita può variare dall'infanzia ai 50 anni a seconda della gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare della funzionalità respiratoria.

SMA di tipo 3

È una forma relativamente più lieve; i disturbi compaiono dopo i 18 mesi di vita, in un arco di tempo che va dalla prima infanzia all'adolescenza. Si distinguono due sottotipi: SMA3a con comparsa prima dei tre anni, e SMA3b con esordio dopo i tre anni.

Le manifestazioni cliniche comprendono:

  • lieve debolezza muscolare, colpisce soprattutto le gambe e i muscoli del bacino (pelvici) e si può estendere alle spalle e alle braccia
  • difficoltà nel camminare, le persone possono stare in piedi e camminare, ma hanno alcuni problemi di movimento (correre, fare le scale, alzarsi in piedi da seduti). Nella forma SMA3a è prevedibile una perdita della capacità di camminare autonomamente nei primi dieci anni di vita
  • tremore fine nelle dita delle mani
  • maggiore rischio di infezioni respiratorie

La maggior parte delle persone con SMA di tipo 3 ha una aspettativa di vita quasi normale.

SMA di tipo 4

È molto più rara, le manifestazioni cliniche compaiono in età adulta, generalmente dopo i 30 anni di vita. Le persone con questo tipo di SMA si muovono ma possono avere:

  • debolezza muscolare lieve o moderata
  • tremori
  • lievi problemi respiratori

Le persone con atrofia muscolare spinale di tipo 4 hanno un'aspettativa di vita normale.

Cause

All'origine dell'atrofia muscolare spinale (SMA) c’è un gene difettoso che causa la progressiva perdita dei motoneuroni che sono situati nelle corna anteriori del midollo spinale e controllano il funzionamento dei muscoli scheletrici.

La forma più comune di SMA è causata da difetti del gene SMN1 (dall'inglese Survival of motor neuron 1). È una delle malattie ereditarie più comuni, con una frequenza (incidenza) pari a 1 persona colpita ogni 6.000-10.000 nati vivi e un numero di portatori del gene difettoso pari a 1 ogni 40 adulti circa.

Il gene SMN1 è responsabile della produzione di una proteina (SMN) essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. In ogni individuo, nella regione del cromosoma 5 ove è presente il gene SMN1, ci sono una o più copie di un gene molto simile a SMN1, denominato SMN2. Questo gene produce versioni differenti della proteina SMN (più corte, più instabili), ma solo una piccola parte della proteina prodotta da SMN2 è di lunghezza completa, e quindi funzionante.

La SMA è una malattia ereditata come carattere autosomico recessivo, ciò significa che si manifesta solo quando un individuo eredita da entrambi i genitori il gene SMN1 difettoso. I genitori, che sono portatori di un solo gene alterato, non si ammalano. Nel caso in cui entrambi i genitori siano portatori, la probabilità che il gene venga trasmesso da entrambi al nascituro rendendolo affetto da SMA è del 25%, ossia 1 caso su 4. In presenza di due copie difettose di SMN1, la quantità di proteina SMN prodotta è molto ridotta, e questo provoca la degenerazione dei motoneuroni. La presenza del gene SMN2 fa sì che nelle persone con la SMA la produzione di proteina SMN funzionante (di lunghezza completa) non sia completamente assente ma sia ridotta di circa il 90% rispetto a quella che si ha nell'individuo normale.

Nella maggior parte dei casi, la diversa gravità dei differenti tipi di SMA dipende dal numero delle copie del gene SMN2. Più copie del gene SMN2 ha una persona con SMA, più lieve è la sua malattia, ovvero: una sola copia di SMN2 nella SMA di tipo 0; due copie di SMN2 nella SMA di tipo 1 e tre copie di SMN2 nella SMA di tipo 2; 3-5 copie di SMN2 nella SMA di tipo 3 e di tipo 4. Le conoscenze acquisite sui geni SMN1 e SMN2 sono state essenziali per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

Diagnosi

L'accertamento (diagnosi) di atrofia muscolare spinale (SMA) si basa sulla ricerca e sulla valutazione da parte del medico specialista dei segni indicativi della malattia (esame clinico), e viene confermato dal test genetico, ovvero da una indagine molecolare effettuata sul sangue, in grado di identificare la presenza del gene difettoso.

Nel 95% circa delle SMA associate a SMN, il difetto genetico è rappresentato dalla mancanza di un tratto del gene SMN1 (delezione). Nel 5% circa delle persone, uno dei due geni (di origine materna o paterna) presenta mutazioni all'interno del gene SMN1. Queste persone quindi hanno una delezione su un cromosoma e una mutazione puntiforme sull'altro cromosoma; ad oggi sono state identificate circa 40 diverse mutazioni.

Terapia

Non esiste ancora una cura definitiva per l'atrofia muscolare spinale (SMA), ma negli ultimi anni sono stati fatti notevoli progressi nella ricerca e nella sperimentazione clinica di farmaci in grado di rallentare la degenerazione dei motoneuroni e, di conseguenza, la debolezza e l'atrofia muscolare.

Le strategie terapeutiche principali mirano ad aumentare i livelli della proteina SMN mediante il trasferimento del gene SMN1 funzionante (terapia genica tramite un virus che funziona da trasportatore, chiamato vettore virale), o mediante l'utilizzo di oligonucleotidi antisenso (un tipo di materiale genetico sintetico costituito da brevi sequenze di nucleotidi - RNA o DNA) o di altre molecole che aumentano la capacità del gene SMN2 di produrre la proteina SMN funzionante.

Come detto precedentemente, nei pazienti con SMA il gene SMN1 è mancante e il gene SMN2 produce una proteina SMN con funzionalità ridotta che non è in grado di compensare la perdita del gene SMN1. Il principio attivo nusinersen è il primo farmaco approvato per la SMA; è un oligonucleotide antisenso sintetico che aumenta la capacità del gene SMN2 di produrre la proteina SMN di lunghezza completa e in grado di funzionare, alleviando così i sintomi della malattia. Poiché il farmaco non è in grado di entrare nel sistema nervoso centrale, deve essere somministrato periodicamente direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale (per via intratecale). Nei bambini con SMA di tipo 1 sono stati osservati progressi nell'acquisizione del controllo della testa e della posizione seduta, e un significativo miglioramento della sopravvivenza. Tuttavia, la risposta alla cura è variabile. In studi clinici più recenti, il nusinersen ha migliorato la funzionalità motoria e stabilizzato l'evoluzione della malattia anche nelle persone con SMA a esordio tardivo (SMA di tipo 3).

Nel 2019 negli Stati Uniti è stato approvato un farmaco per la terapia genica della SMA (principio attivo onasemnogene abeparvovec-xioi). Questa terapia è basata sull'uso di un vettore virale (virus adeno-associato - AAV 9) che permette l'introduzione di una copia normale del gene SMN1 nelle cellule del malato, anche in quelle del sistema nervoso centrale, permettendo così la produzione della proteina SMN. Il farmaco viene somministrato una sola volta per via endovenosa. Nei bambini con SMA di tipo 1 ha notevolmente migliorato le funzioni motorie e respiratorie e allungato i tempi di sopravvivenza. Studi clinici internazionali sono in corso per dimostrare la sicurezza ed efficacia di questo farmaco anche in persone con SMA di tipo 2 e 3.

Sono attualmente in corso sperimentazioni cliniche con diversi tipi di piccole molecole che regolano l'attività del gene SMN2 e aumentano i livelli della proteina SMN funzionante. Queste molecole hanno il vantaggio di poter essere somministrate per bocca, poiché sono in grado di entrare nel sistema nervoso centrale oltrepassando la barriera emato-encefalica (le pareti dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale che regolano selettivamente il flusso di molecole dal sangue al cervello e al midollo spinale). Studi clinici internazionali sono attualmente in corso per dimostrare la loro sicurezza ed efficacia.

Per la gestione del malato di SMA, al fine di migliorarne la qualità di vita, è indispensabile che venga adottato un approccio multidisciplinare, vale a dire che preveda l'intervento di più specialisti per trattare i disturbi (sintomi) e le complicazioni derivanti dalla debolezza muscolare, come le difficoltà ad alimentarsi, l'insufficienza respiratoria, la scoliosi e le altre problematiche ortopediche.

In Italia, le SMA sono inserite nell'elenco delle malattie rare esenti dal costo del ticket (Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 12 gennaio 2017, Allegato 7) con il codice RFG050, che fa riferimento al gruppo Atrofie Muscolari Spinali.

Per altre informazioni sulla SMA (centri di diagnosi e cura, associazioni di pazienti) è possibile rivolgersi al Telefono Verde Malattie Rare (TVMR) 800.89.69.49. Il numero è attivo dal lunedì al venerdì dalle 9:00 alle 13:00.

A livello europeo le SMA sono studiate all'interno della rete europea di riferimento per le malattie neuromuscolari rare (European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases EURO-NMD). Scopo del Network è armonizzare e indicare le migliori pratiche per l’accertamento (diagnosi) e la cura della malattia, migliorare l'equità delle prestazioni di assistenza negli Stati membri, ridurre i tempi necessari ad accertare la malattia, offrire formazione e istruzione specialistica, realizzare servizi di sanità elettronica, sviluppare linee guida per l'assistenza, promuovere la ricerca traslazionale e clinica e condividere dati di alta qualità.

Prevenzione

Nelle famiglie in cui si siano verificati casi di atrofia muscolare spinale (SMA) è possibile ricorrere alla consulenza genetica e, eventualmente, alla diagnosi prenatale.

Nel 2019, nel Lazio e in Toscana è partito un progetto pilota che estende i controlli (screening) neonatali alla SMA in modo da poter diagnosticare la malattia prima della comparsa delle manifestazioni cliniche. Nell'arco di due anni, i circa 140mila bambini che nasceranno in queste due regioni saranno sottoposti – previo consenso dei genitori – a un test genetico gratuito che consentirà di scoprire subito l'eventuale presenza di SMA.

Prossimo aggiornamento: 19 Ottobre 2022

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