Introduzione

Sindrome di Niemann-Pick

La sindrome di Niemann-Pick (NP) deve il suo nome ai due medici, il pediatra Albert Niemann e il patologo Ludwig Pick, che per primi descrissero la malattia, rispettivamente, nel 1914 e nel 1927.

Oggi, con il nome Niemann-Pick si identifica un gruppo di malattie causate dal cattivo funzionamento di alcuni geni che controllano il metabolismo dei lipidi all'interno delle cellule. I geni, che rappresentano l'unità ereditaria fondamentale degli organismi viventi, servono a produrre tutte le proteine necessarie alle cellule per la loro sopravvivenza e, quindi, per il corretto funzionamento degli organi e dei tessuti che costituiscono il corpo umano.

Le forme di NP più comunemente riconosciute sono i tipi A, B e C, distinte per il diverso gene difettoso che le causa e per i diversi disturbi (sintomi) che le caratterizzano.

La NP è una malattia rara: 1 persona ogni 250.000 è colpita dai tipi A e B (NPA e NPB), mentre 1 su 150.000 dai tipi C1 e C2 (NPC1 e NPC2), con una maggiore incidenza di C1.

Il quadro clinico della malattia è estremamente complesso e vario. Infatti, è definita come una sindrome “neuro-viscerale” perché coinvolge sia il sistema nervoso centrale (SNC), interessato da una progressiva perdita di cellule nervose (neuroni) presenti in alcune aree specifiche, sia organi periferici come fegato, milza e polmoni.

Considerando che il grado di coinvolgimento di organi tanto diversi è estremamente variabile da persona a persona, risulta chiaro che i disturbi causati dalla malattia possano essere molto vari così come l'età in cui compare e il modo in cui progredisce.

Infine, la NPC può manifestarsi in qualunque momento, dalla prima infanzia all'età adulta, ma la sua gravità è maggiore se compare in età più giovane.

Sintomi

Le tre forme di NP causano disturbi molto diversi:

  • NPA, inizia a manifestarsi nei primissimi mesi di vita. I bambini colpiti presentano un addome prominente a causa dell'ingrossamento del fegato e della milza (epatosplenomegalia) e hanno la tendenza a crescere meno rispetto alla media sia in peso che in altezza.
    Dopo il primo anno di vita, il coinvolgimento neurologico comincia ad essere più evidente ed è caratterizzato da una perdita delle abilità relative al movimento e all'intelletto. Compare un diffuso danno ai polmoni e infezioni ripetute che portano all'insufficienza respiratoria.
    Tutti i bambini malati sono riconoscibili per la presenza di una macchia rosso ciliegia nella zona centrale (maculare) della retina. Normalmente, non sopravvivono all’infanzia
  • NPB, è caratterizzata da disturbi che si manifestano più tardi e in modo più lieve. È presente l'ingrossamento di fegato e milza (epatosplenomegalia), evidente soprattutto durante l'infanzia. Il danno polmonare è molto pronunciato e provoca infezioni ripetute e problemi respiratori che possono rendere necessario l'impiego dell'ossigeno. I bambini hanno un basso numero di piastrine nel sangue, sono di bassa statura e mostrano una diminuzione dei minerali presenti nelle ossa (demineralizzazione). Solo un terzo circa presenta la macchia rosso ciliegia sulla retina. In genere, non hanno danni neurologici, se non in forma lieve. Normalmente, avendo disturbi di moderata entità, arrivano all'età adulta
  • NPC, l'età di esordio è molto variabile così come i disturbi provocati. Alla nascita, il 40% dei neonati malati ha fegato e milza ingrossati (epatosplenomegalia) e una colorazione gialla della pelle e delle mucose (ittero) che può regredire spontaneamente, oppure evolvere in una grave insufficienza del fegato, a volte mortale. Nella forma infantile grave (20% dei casi), entro il secondo anno di vita si manifestano disturbi neurologici, associati a ritardo dello sviluppo motorio, e del movimento (distonia)

I disturbi neurologici caratteristici delle altre forme sono: difficoltà del coordinamento muscolare (atassia), problemi di linguaggio (disartria), perdita del tono muscolare (cataplessia), incapacità di muovere gli occhi verticalmente (oftalmoplegia verticale sopranucleare), convulsioni (relativamente frequenti) e, spesso, diminuzione progressiva delle facoltà intellettive.
Sono presenti anche problemi di deglutizione che peggiorano con il tempo interferendo progressivamente con la nutrizione.

La maggior parte dei malati muore prima del raggiungimento dei 20 anni, e molti prima dei 10 anni. L'inizio ritardato dei disturbi può condurre a una sopravvivenza più lunga, ma è estremamente raro che si raggiungano i 40 anni di vita.

Cause

La NP è una malattia genetica rara causata da difetti, chiamati mutazioni, che si verificano in geni specifici rendendoli non funzionanti.

Le diverse forme di NP sono determinate da mutazioni di geni diversi:

I tipi A (NPA) e B (NPB) sono causati da mutazioni di un gene necessario alle cellule per produrre un enzima chiamato sfingomielinasi acida (ASM). L'enzima controlla il metabolismo del lipide sfingomielina all'interno di alcuni compartimenti cellulari denominati lisosomi.
Quando la ASM non viene prodotta in quantità normali, la sfingomielina non può essere metabolizzata in maniera adeguata e, di conseguenza, si accumula all'interno della cellula causandone la morte. La morte cellulare così determinata provoca il cattivo funzionamento dei diversi organi e tessuti bersaglio della NP.
Le persone malate di NPA producono meno dell'1% di ASM, mentre quelle con NPB hanno circa il 10% dei livelli normali per questo enzima.

Il tipo C (NPC) è ulteriormente suddiviso in C1 e C2, in base allo specifico gene difettoso coinvolto; il 95% dei casi di NPC è dovuto a mutazioni del gene che produce la proteina NPC1; il rimanente 5% è causato da mutazioni del gene per la proteina NPC2.
Entrambe le proteine sono presenti all'interno dei lisosomi e controllano il movimento del colesterolo e di altri lipidi (in particolare gli sfingolipidi) all'interno delle cellule.
Un loro cattivo funzionamento provoca un accumulo di queste sostanze all'interno dei lisosomi che interferisce con lo svolgimento delle funzioni cellulari fisiologiche e causa danni agli organi periferici e al tessuto nervoso.

Diagnosi

Il sospetto sulla presenza della malattia si basa sulle osservazioni cliniche.

I tipi A e B sono accertati (diagnosticati) misurando l'attività dell’enzima sfingomielinasi acida (ASM) nei globuli bianchi attraverso il prelievo di una piccola quantità (campione) di sangue. L'analisi identifica la malattia di tipo A e B (con entrambi i geni difettosi) ma non è molto affidabile per individuare le persone che hanno un solo gene mutato e, quindi, sono portatrici sane.

Il tipo C è inizialmente accertato (diagnosticato) prelevando un pezzettino di pelle (biopsia) e coltivando in laboratorio le cellule che la costituiscono (i "fibroblasti"); in seguito, le cellule sono analizzate per verificare la loro capacità di trasportare ed immagazzinare il colesterolo.

A causa del grande numero di mutazioni identificate nel gene NPC (oltre 250 finora) il test genetico, al momento, non può essere considerato come esclusivo per l'accertamento della malattia. Tuttavia, può essere eseguito per identificare gli individui portatori sani in famiglie in cui la mutazione è conosciuta.

Terapia

Al momento, non esistono cure (terapie) risolutive per la NP, sebbene un'intensa attività di ricerca per scoprire nuovi farmaci sia in corso nei laboratori di tutto il mondo.

Per la NPA e la NPB è possibile effettuare solo cure che hanno lo scopo di alleviare i problemi polmonari e cardiaci. È, quindi, necessario il supporto di pneumologi, cardiologi ma anche quello di nutrizionisti e gastroenterologi.

L'unico farmaco attualmente approvato per il trattamento della NPC è il Miglustat. Si tratta dell’inibitore di un enzima (chiamato glucosilceramide sintasi) necessario per sintetizzare gli sfingolipidi. Il Miglustat è in grado di rallentare la progressione dei disturbi (sintomi) neurologici e psichiatrici della NPC.
Tuttavia, è necessario affiancare al Miglustat anche cure in grado di controllare altri sintomi della malattia quali, ad esempio, farmaci antiepilettici per controllare le crisi, antidepressivi per la cataplessia, anticolinergici per i problemi di distonia e per i tremori.
Per la disfagia può essere utile una terapia riabilitativa della deglutizione.

Di recente, visti i risultati clinici positivi ottenuti durante uno studio clinico di fase II/III il farmaco di nome “arimoclomol” ha ottenuto la designazione di “terapia innovativa” per la cura della NPC da parte dell’agenzia americana del farmaco (Food and Drug Administration).

Prevenzione

Tutti i tipi di malattia di Niemann-Pick sono a trasmissione cosiddetta autosomica recessiva. Ciò significa che gli individui malati hanno ereditato due copie difettose del gene coinvolto.

Il genitore che ha nel suo codice genetico (DNA) una copia del gene difettoso e l'altra copia normale, non sviluppa alcun sintomo della malattia ed è definito portatore sano o eterozigote.
Quando entrambi i genitori sono portatori sani, esiste una probabilità del 25% (ossia una probabilità su 4) che il bambino erediti due copie del gene difettoso e si ammali, una probabilità del 50% (due su 4) che il bambino erediti una sola copia del gene difettoso e, quindi, sia portatore sano ma non sviluppi la malattia e una probabilità del 25% che il bambino non erediti alcuna copia del gene difettoso e non abbia alcuna malattia.

Al momento, sono disponibili test genetici per NPA e NPB. Nel caso della NPC sono state identificate numerose mutazioni e solo per queste è possibile eseguire il test del DNA per identificare i portatori sani all'interno di una famiglia.

Prossimo aggiornamento: 06 Febbraio 2022

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