Introduzione

Agonisti dei recettori alfa e beta adrenergici

Il sistema nervoso autonomo (SNA) contribuisce al mantenimento dell’equilibrio dell’organismo regolando, con azioni indipendenti di autocontrollo, le funzioni degli organi interni.

È costituito da porzioni distinte per struttura e funzioni ma che lavorano insieme:

  • sistema nervoso simpatico (o ortosimpatico)
  • sistema nervoso parasimpatico
  • sistema nervoso enterico (o metasimpatico), costituito da fibre nervose che innervano gli organi interni

Il sistema nervoso riceve stimoli di varia natura provenienti dall'interno e dall'esterno del corpo. Gli effetti della stimolazione del sistema nervoso autonomo simpatico e parasimpatico sono mediati dalla liberazione di alcune sostanze, i neurotrasmettitori, appartenenti alla famiglia delle catecolammine (adrenalina, noradrenalina e dopamina). I recettori della dopamina sono detti dopaminergici, mentre i recettori dell’adrenalina e noradrenalina sono detti adrenergici. Si tratta di recettori di membrana metabotropici, ossia accoppiati a proteine G e, in base alla distribuzione nei tessuti e alle caratteristiche di struttura, si distinguono in recettori α (alfa) e β (beta).

I recettori α-adrenergici sono ulteriormente suddivisi in:

  • recettori α1, che comprendono i sottotipi α1A, α1B e α1C
  • recettori α2, che comprendono i sottotipi α2A, α2B e α2C

I recettori β-adrenergici si suddividono in:

  • recettori β1
  • recettori β2
  • recettori β3

I farmaci che potenziano l’azione (agonisti) dei recettori adrenergici sono detti simpaticomimetici, poiché mimano gli effetti delle catecolamine, agendo direttamente e/o indirettamente sui recettori. I farmaci agonisti che agiscono tramite azione diretta, inoltre, si dividono in selettivi e non selettivi.

recettori alfa

I recettori α1 sono localizzati in prevalenza dopo le sinapsi, vale a dire dopo le aree di contatto tra le cellule nervose. Questi recettori sono accoppiati ad una proteina Gq/11 (proteina G di tipo eccitatorio) che promuove l’attivazione della fosfolipasi C (PLC), con conseguente aumento della concentrazione del calcio all’interno delle cellule. Questi recettori sono principalmente localizzati nella muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi sanguigni, negli sfinteri e nella muscolatura radiale dell’iride (parte dell’occhio). Essi sono importanti nel controllo delle funzioni del sistema cardiocircolatorio, data la loro presenza nei vasi e nel cuore; nella regolazione delle funzioni del tratto genito-urinario, per la loro localizzazione a livello della muscolatura liscia della vescica e della prostata; nella regolazione del tratto gastrointestinale, per la loro presenza nelle pareti e negli sfinteri dell’intestino. La stimolazione di questi recettori provoca la contrazione della muscolatura, con conseguente aumento della resistenza periferica e, in ultimo, della pressione sanguigna; sono altresì responsabili della dilatazione della pupilla in assenza di luce (midriasi) e della contrazione dello sfintere vescicale con seguente ritenzione idrica.

Gli agonisti selettivi dei recettori α1 sono:

  • fenilefrina e metaraminolo, usati principalmente come decongestionanti, come sostanze per dilatare le pupille (midriatici) e per incrementare la pressione sanguigna 
  • ossimetazolina, utilizzata per alleviare la congestione nasale causata da raffreddori, allergie e sinusiti

I recettori α2 sono localizzati sia prima che dopo le sinapsi nervose.  Sono molto espressi sui neuroni noradrenergici, nei quali sono in grado di determinare l’iperpolarizzazione della membrana cellulare. Sono recettori accoppiati a una proteina Gi (proteina G inibitrice), la cui attivazione favorisce l’inibizione dell’adenilato-ciclasi (un enzima della classe delle liasi che favorisce la rottura di diversi legami chimici) e la formazione di un composto, il cAMP (AMP ciclico), bloccando in tal modo il passaggio di calcio all’interno della cellula. I recettori α2-adrenergici sono, in genere, responsabili di una riduzione del rilascio di noradrenalina (effetti mediati da recettori, detti autocettori, situati nella parte terminale della cellula nervosa che regolano l’attività della cellula stessa) ma anche dell’acetilcolina nei gangli nervosi presenti nella parete dello stomaco (effetto mediato dagli eterocettori presinaptici).

La loro attivazione induce:

  • aumentata secrezione dell’ormone della crescita (o somatotropina, GH) e stimolo all’assunzione di cibo
  • inibizione della liberazione di insulina da parte delle cellule β-pancreatiche
  • inibizione dell’attività della lipasi negli adipociti
  • aggregazione piastrinica
  • contrazione arteriosa
  • rilasciamento della muscolatura liscia
  • riduzione dell’escrezione di sodio, potassio e cloro a livello renale

Gli agonisti selettivi dei recettori α2 sono la clonidina e l’α-metilnoradrenalina. La clonidina è un farmaco che riduce la pressione del sangue (antipertensivo), agisce a livello del sistema nervoso centrale riducendo l'attivazione del sistema simpatico, del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa. L’α-metilnoradrenalina riduce la pressione, rilassando e dilatando i vasi sanguigni. Due altri farmaci agonisti selettivi dei recettori α2 sono la guanfacina e il guanabenz, anch’essi utilizzati come antipertensivi.

recettori beta

I recettori β-adrenergici sono localizzati dopo le sinapsi e sono collegati a una proteina Gs (proteina G stimolatoria) che promuove l’innalzamento dei livelli di cAMP, con conseguente attivazione di un enzima, la protein-chinasi A (PKA), che modifica la struttura di diverse proteine intracellulari aggiungendo acido fosforico alla loro struttura (fosforilazione), responsabili di numerose risposte funzionali.

I recettori β1 sono localizzati principalmente a livello del miocardio, dove aumentano la frequenza e la forza di contrazione del cuore (effetto inotropo, dromotropo e cronotropo positivo).

La loro attivazione a livello del cuore, infatti, induce:

  • aumento della contrattilità del miocardio, il tessuto muscolare del cuore (effetto inotropo positivo)
  • aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo)
  • aumento della velocità di conduzione degli impulsi elettrici nel cuore (effetto dromotropo positivo)
  • aumento della eccitabilità (effetto batmotropo positivo)

Si trovano anche a livello del rene (nell’apparato juxtaglomerulare), dove determinano il rilascio di renina, e a livello degli adipociti, dove sono responsabili della lipolisi, ovvero della scissione dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo.
Un agonista selettivo dei recettori β1 è la dobutamina, farmaco ad azione inotropa positiva, utilizzato per contrastare lo scompenso cardiaco che si verifica in individui adulti come conseguenza di una ridotta contrattilità del miocardio, causata da interventi chirurgici al cuore o da una cardiopatia organica.

I recettori β2 sono presenti a livello della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, dei bronchi e dell’utero. Il meccanismo di attivazione di questi recettori è lo stesso di quello descritto per i recettori β1 ma, in questo caso, la PKA modifica la struttura (fosforilandola) della chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) inattivandola e inibendo, quindi, la fosforilazione della miosina, con conseguente rilassamento muscolare. La loro attivazione, quindi, determina:

  • broncodilatazione
  • rilasciamento della muscolatura liscia viscerale e del tratto urogenitale e della muscolatura liscia uterina
  • aumento della glicogenolisi muscolare ed epatica
  • aumento della gluconeogenesi

Tra gli agonisti selettivi vi sono:

  • salbutamolo
  • salmeterolo
  • terbutalina

utilizzati principalmente nel trattamento dell’asma, per la loro azione broncodilatatrice. Inoltre, alcuni agonisti dei recettori β2 inibiscono le contrazioni uterine e sono, quindi, utilizzati come antiabortivi.

Infine, i recettori β3-adrenergici sono localizzati soprattutto nel tessuto adiposo. Essi promuovono la scissione dei grassi (lipolisi) tramite attivazione dell’enzima lipasi che scinde i trigliceridi in acidi grassi. Un agonista βselettivo è il mirabegron, farmaco utilizzato per il trattamento della vescica iperattiva.

Bibliografia

Kuhar MJ, Couceyro PR, Lambert PD. α- and β-Adrenergic Receptors. In: Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th edition. Lippincott-Raven: Philadelphia, 1999

Small KM, McGraw DW, Liggett SB. Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms [Sintesi]. Annual review of pharmacology and toxicology. 2003; 43: 381‐411

Prossimo aggiornamento: 16 Aprile 2023

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